2011 Fiscal Year Annual Research Report
肝臓の糖産生制御における転写共役因子CITED2の役割の解明
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21591155
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| Research Institution | 独立行政法人国立国際医療研究センター |
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Principal Investigator |
松本 道宏 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所・糖尿病研究センター・分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
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| Keywords | CITED2 / 肝糖産生 / 遺伝子転写 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
昨年度までの検討により、転写共役因子CITED2が肝臓からの糖新生を増強し血糖値を増加させること、糖新生の増強は絶食時の代謝応答に重要な転写共役因子PGC-1αのCITED2による活性化によることを明らかにしてきた。本年度は、CITED2によるPGC-1αの活性化の分子メカニズムとCITED2の作用に対するホルモンの関与について検討した。
これまでにGCN5はPGC-1αに結合しアセチル化することで、PGC-1αの活性を抑制することが知られていた。報告者らは培養肝細胞ならびにマウス肝臓においてCITED2がGCN5と結合し、GCN5とPGC-1αの結合・アセチル化を競合的に阻害することで、PGC-1αを活性化していることを見出だした。
摂食状態の変化に応じて膵臓から分泌されるホルモンのCITED2の発現ならびにCITED2、GCN5、PGC-1αの相互作用に対する影響についても検討した。絶食時に分泌され糖新生を増強するグルカゴンは、CITED2の蛋白量を増加させた。このメカニズムとして、CITED2はグルカゴン非存在下ではユビキチン化され、プロテオゾームにより分解されていること、グルカゴンによってPKA依存的にCITED2のユビキチン化・分解が抑制されることも明らかにした。摂食時に分泌され糖新生を強力に抑制するインスリンはCITED2とGCN5との結合を阻害し、GCN5とPGC-1αの結合・アセチル化を促進させ、PGC-1αを不活化させることも明らかにした。
本研究により、CITED2がインスリン・グルカゴンの作用をPGC-1αのアセチル化/活性へと変換させる新規糖代謝調節分子であることが明らかになった。CITED2を中心とした新規代謝調節系は、創薬の標的経路となる可能性が示唆された。本研究内容は論文化しNature Medicine誌に掲載された。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] CITED2 links hormonal signaling to PGC-1α acetylation in regulation of gluconeogenesis2012
Author(s)
Sakai M, Matsumoto M, Tujimura T, Cao Yongheng, Noguchi T, Inagaki K, Inoue H, Hosooka T, Takazawa K, Kido Y, Yasuda K, Hiramatsu R, Matsuki Y, Kasuga M
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 18
Pages: 612-617
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endoplasmic Reticulum Stress Inhibits STAT3-Dependent Suppression of Hepatic Gluconeogenesis via Dephosphorylation and Deacetylation2012
Author(s)
Kimura K, Yamada T, Matsumoto M, Kido Y, Hosooka T, Asahara S, Matsuda T, Ota T, Watanabe H, Sai Y, Miyamoto K, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
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Journal Title
Diabetes
Volume: 61
Pages: 61-73
Peer Reviewed
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[Journal Article] Overexpression of KLF15 in adipocytes of mice results in down-regulation of SCD1 expression in adipocytes and consequent enhancement of glucose-induced insulin secretion2011
Author(s)
Nagare T, Sakaue H, Matsumoto M, Cao Y, Inagaki K, Sakai M, Takashima Y, Nakamura K, Mori T, Okada Y, Matsuki Y, Watanabe E, Ikeda K, Taguchi R, Kamimura N, Ohta S, Hiramatsu R, Kasuga M
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 286
Pages: 37458-37469
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ablation of TSC2 Enhances Insulin Secretion by Increasing the Number of Mitochondria through Activation of mTORC12011
Author(s)
Koyanagi M, Asahara S, Matsuda T, Hashimoto N, Shigeyama Y, Shibutani Y, Kanno A, Fuchita M, Mikami T, Hosooka T, Inoue H, Matsumoto M, Koike M, Uchiyama Y, Noda T, Seino S, Kasuga M, Kido Y
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Journal Title
PLoS One
Volume: 6
Pages: e23238
Peer Reviewed
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[Presentation] 脂肪細胞における転写因子KLF15の過剰発現はSCD1発現を抑制し、インスリン分泌を増加させる2011
Author(s)
永礼智基, 阪上浩, 松本道宏, 曹永恒, 酒井真志人, 稲垣健二郎, 松木泰, 渡辺英二郎, 池田和貴, 田口良, 上村尚美, 太田成男, 平松隆司, 春日雅人
Organizer
第32回日本肥満学会
Place of Presentation
淡路
Year and Date
2011-09-23
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