2010 Fiscal Year Annual Research Report
肝臓におけるIRS-1、IRS-2の生理的・病態生理的役割の解明
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21591156
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| Research Institution | National Institute of Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
窪田 哲也 独立行政法人国立健康・栄養研究所, 臨床栄養プログラム栄養療法プロジェクト, プロジェクトリーダー (60385698)
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| Keywords | 糖尿病 / シグナル伝達 / 遺伝子 |
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| Research Abstract |
肝臓は糖・脂質代謝において中心的な役割を果たしている臓器の1つであり、インスリンは肝臓において糖新生を抑制し、脂質合成を促進する。ところが、2型糖尿病の肝臓では糖新生抑制に対してはインスリン作用の低下が認められ、脂肪合成に対してはむしろインスリン作用が亢進している病態が認められるが、そのメカニズムは十分に解明されていない。そこで肝臓において主要なインスリン受容体基質(IRS)であるIRS-1・IRS-2に着目し、肝臓特異的IRS-1欠損(LIRS1KO)マウスと肝臓特異的IRS-2欠損(LIRS2KO)マウスに高脂肪食を負荷し検討をおこなった。IRS-1の遺伝子発現はコントロールマウス、LIRS2KOマウスいずれにおいても高脂肪食で変化を認めなかったが、IRS-2の遺伝子発現は、コントロールマウス、LIRS1KOマウスいずれにおいても高脂肪食群において約1/3に低下していた。次に糖負荷試験を行ったところ、LIRS1KOマウスでは、コントロールマウスに比し顕著な耐糖能障害が認められたが、LIRS2KOマウスの耐糖能異常はコントロールマウスに比べて軽度であった。ピルビン酸負荷試験にて糖新生について検討したところ、糖負荷試験と同様、HRS1KOマウスでは、顕著な耐糖能障害が認められたが、LIRS2KOマウスの耐糖能異常は軽度にとどまっていた。実際、糖新生系の酵素の遺伝子発現は、LIRS1KOマウスでは有意に上昇していたが、LIRS2KOマウスでは上昇傾向を認めるのみだった。さらに脂肪肝について検討したところ、LIRS1KOマウスでは脂肪肝が顕著に抑制されていたが、HRS2KOマウスではコントロールマウスと同様に脂肪肝が認められた。今後どのようなメカニズムでIRS1とIRS2が役割分担をしているのかについて検討していく。
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[Journal Article] Impaired insulin signaling in the endothelial cells reduces insulin-induced glucose uptake by the skeletal muscle2011
Author(s)
Kubota T, Kubota N, Kumagai H, Yamaguchi S, Kozono H, Takahashi T, Inoue M, Itoh S, Takamoto I, Sasako T, Kumagai K, Kawai T, Hashimoto S, Kobayashi T, Sato M, Tokuyama K, Nishimura S, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Yamazaki T, Ezaki O, Kawamura K, Masuda H, Moroi M, Sugi K, Oike Y, Shimokawa H, Yanagihara N, Tsutsui M, Terauchi Y, Tobe K, Nagai R, Kamata K, Inoue K, Kodama T, Ueki K, Kadowaki T
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Journal Title
Cell Metabolism
Volume: 13
Pages: 294-307
Peer Reviewed
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[Journal Article] A liver-derived secretory protein, selenoprotein p, causes insulin resistance.2010
Author(s)
Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, Ando H, Takeshita Y, Ota T, Sakurai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Yamashita T, Honda M, Miyamoto K, Kubota T, Kubota N, Kadowaki T, Kim HJ, Lee IK, Minokoshi Y, Saito Y, Takahashi K, Yamada Y, Takakura N, Kaneko S.
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Journal Title
Cell Metabolism
Volume: 12
Pages: 483-495
Peer Reviewed
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