2011 Fiscal Year Annual Research Report
家族性高コレステロール血症の原因遺伝子別系統的病態解析
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21591160
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
川尻 剛照 金沢大学, 附属病院, 講師 (90345637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野口 徹 金沢大学, 医学系研究科, 特任助教 (40456421)
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| Keywords | 家族性高コレステロール血症 / 常染色体劣性高コレステロール血症 / PCSK9 / 安定同位体 |
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| Research Abstract |
PCSK9は細胞内コレステロール濃度の低下によりSREB2を介し誘導され、何らかのメカニズムによりLDL受容体の細胞内分解を促進と考えられている。その機能亢進型変異は家族性高コレステロール血症の原因となる。われわれは、PCSK9 E32K変異による家族性高コレステロール血症(FH)ホモ接合体を2例経験した。一般に、LDL受容体遺伝子変異によるホモFHがスタチン製剤に反応しないのに対し、いずれの症例もスタチン製剤に対し良好に反応した。この2例に対し、安定同位体を用いた代謝研究を行い、同意が得られた1例に対しアトルバスタチン20mg内服後に同プロトコールによる代謝研究を行った。
期待された通り、LDL異化率は正常者と比較し49%低下していたが、アトルバスタチンの投与によりほぼ正常化した(0.232→0.450:正常者0.455±0.114pools/day)。同様にVLDL異化率(4.431→5.890:同8.552)、IDL以下率(6.120→8.934:同8.847)も改善した。興味深いことに、PCSK9 E32K変異によるホモFHは、正常者に比しVLDL direct removalが亢進しているが、アトルバスタチンによる影響は認めなかった(47.6→50.0:同14.5%)。また、正常者に比しVLDL合成率が亢進していたが、同様にスタチン投与による改善は認めなかった(28.610→27.936:同12.667mg/kg/day)。同様にIDL合成率(17.566→16.457:同10.338)、LDL合成率(12.920→15.385:同13.905)に著明な変化を認めなかった。以上、PCSK9 E32Kホモ接合体の代謝異常のうち、アポB含有リポ蛋白の異化率の低下のみスタチンにより改善した。
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[Journal Article] Altered metabolism of low-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein remnant in autosomal recessive hypercholesterolemia : results from stable isotope kinetic study in vivo2012
Author(s)
Tada H, Kawashiri MA, Ikewaki K, Terao Y, Noguchi T, Nakanishi C, Tsuchida M, Takata M, Miwa K, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M
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Journal Title
Circ Cardiovasc Genet
Volume: 5
Pages: 35-41
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy and safety of coadministration of rosuvastatin, ezetimibe, and colestimide in heterozygous familial hypercholesterolemia2012
Author(s)
Kawashiri MA, Nohara A, Noguchi T, Tada H, Nakanishi C, Mori M, Konno T, Hayashi K, Fujino N, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M
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Journal Title
Am J Cardiol
Volume: 109
Pages: 364-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel type of familial hypercholesterolemia : double heterozygous mutations in LDL receptor and LDL receptor adaptor protein 1 gene2011
Author(s)
Tada H, Kawashiri MA, Ohtani R, Noguchi T, Nakanishi C, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M
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Journal Title
Atherosclerosis
Volume: 219
Pages: 663-6
DOI
Peer Reviewed
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