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2009 Fiscal Year Annual Research Report

ATF3による成人T細胞白血病細胞運命制御

Research Project

Project/Area Number 21591211
Research InstitutionUniversity of the Ryukyus

Principal Investigator

森 直樹  University of the Ryukyus, 医学研究科, 教授 (10220013)

KeywordsHTLV-1 / ATL / ATF3 / CREB / Jun / LTR / シグナル伝達 / 発現制御
Research Abstract

HTLV-1はCD4^+T細胞に感染後、長い潜伏期間を経て成人T細胞白血病(ATL)を引き起こすが、発がん機構の全貌はいまだ明らかになっていない。ATF3はATF/CREBファミリーに属する塩基性ロイシンジッパー(bZip)構造の転写因子である。このファミリーの転写因子は、細胞内外の刺激に対して迅速に反応する初期応答遺伝子であり、結合配列TGACGT(C/A)(G/A)を介して標的遺伝子の転写制御を行い、生体応答のgatewayとして機能している。ATF3は、bZip構造を介して、c-Jun、ATF2、JunB、JunDなどと複合体をつくり、ATF/CREモチーフやAP-1配列をもつ遺伝子プロモーターの転写制御を行う。ATF3はがん遺伝子としての性質をもつが、がん抑制遺伝子として作用するという報告もあり、細胞依存性に細胞増殖と細胞死という2つの異なる細胞運命に関与する。HTLV-1による発がん機構へのATF3の関与を調べるために種々のT細胞株におけるATF3の発現をmRNAおよびタンパク質レベルで検討したところ、HTLV-1感染T細胞株で特異的にATF3の発現が亢進していた。健常人PBMCとCD4^+T細胞では発現がみられなかったが、PHA刺激PBMCには発現が観察され、ATL症例のPBMCにも発現がみられた。ATL症例のリンパ節や浸潤皮膚組織のATL細胞の核にATF3の発現がみられた。ATF3遺伝子にはP1とP2の2種類のプロモーターが存在するが、HTLV-1感染T細胞株やATL細胞は2つのプロモーターで制御されていた。HTLV-1感染やTaxによりATF3のP1およびP2プロモーターは活性化された。P2プロモーターの解析より、Tax応答領域は-92/-84bpにあるATF/CREモチーフであり、HTLV-1感染T細胞株、ATL細胞、Tax発現T細胞株の核抽出液ではこの配列にATF1/ATF2/ATF3/CREB1/c-Jun/JunB/JunDの結合が観察された。Taxはp38、JNK、ERKの活性化を誘導し、これら3種のMAPKの各阻害剤はHTLV-1感染T細胞株におけるATF3の発現を抑制した。さらに、p38やCREBの優性抑制変異体はTax誘導性ATF3プロモーター活性や感染T細胞株におけるATF3プロモーター活性を阻害した。ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株の増殖を特異的に抑制し、ATF3の標的遺伝子GADD153の発現やBakの発現を増強し、Bcl-2の発現を抑制した。ATF3はTax依存性のHTLV-1のLTRプロモーター活性を増強し、ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株のTaxの発現を抑制した。

  • Research Products

    (34 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (25 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] MicroRNA miR-146a is induced by HTLV-1 Tax and increases the growth of HTLV-1-infected T-cells2010

    • Author(s)
      Mariko Tomita
    • Journal Title

      International Journal of Cancer (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aurora kinase inhibitor AM 1152 negatively affects the growth and survival of HTLV-1-infected T lymphocytes in vitro2010

    • Author(s)
      Mariko Tomita
    • Journal Title

      International Journal of Cancer (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aurora A selective inhibitor MLN8237 suppresses the growth and survival of HTLV-1-infected T cells in vitro2010

    • Author(s)
      Mariko Tomita
    • Journal Title

      Cancer Science (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Overexpression of Aurora A by loss of CHFR gene expression increases the growth and survival of HTLV-1-infected T cells through enhanced NF-κB activity2009

    • Author(s)
      Mariko Tomita
    • Journal Title

      International Journal of Cancer 124

      Pages: 2607-2615

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-adult T-cell leukemia/lymphoma effects of indole-3-carbinol2009

    • Author(s)
      Yoshiaki Machijima
    • Journal Title

      Retrovirology 6

      Pages: 7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type I-mediated repression of PDZ-LIM domain-containing protein 2 involves DNA methylation but independent of the viral oncoprotein Tax2009

    • Author(s)
      Pengrong Yan
    • Journal Title

      Neoplasia 11

      Pages: 1036-1041

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cell signaling modifiers for molecular targeted therapy in ATLL2009

    • Author(s)
      Naoki Mori
    • Journal Title

      Frontiers in Bioscience 14

      Pages: 1479-1489

  • [Journal Article]2009

    • Author(s)
      森直樹
    • Journal Title

      標準微生物学(レトロウイルスと感染症)

      Pages: 468-482

  • [Presentation] Targeting Bcl-2 family proteins in adult T-cell leukemia/lymphoma : in vitro and in vivo effects of a novel Bcl-2 family inhibitor ABT-7372009

    • Author(s)
      Kenji Ishitsuka
    • Organizer
      51st Annual Meeting of the American Society of Hematology
    • Place of Presentation
      New Orleans, Louisiana, U.S.A.
    • Year and Date
      20091205-20091208
  • [Presentation] 成人T細胞白血病におけるマイクロRNA miR-155の発現誘導機構と細胞増殖への関与2009

    • Author(s)
      富田真理子
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京都)
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] 成人T細胞白血病におけるシトリンの発現異常2009

    • Author(s)
      澤田茂樹
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京都)
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] 成人T細胞白血病におけるAID遺伝子発現制御機構2009

    • Author(s)
      石川千恵
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京都)
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] 肺胞上皮細胞へのHTLV-1感染におけるICAM-1の発現制御2009

    • Author(s)
      名嘉山裕子
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京都)
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] 糞線虫抗原によるT細胞活性化2009

    • Author(s)
      丹治弘江
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京都)
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] 動脈硬化症におけるHTLV-1感染の影響2009

    • Author(s)
      玉城和美
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京都)
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] Caveolin-1 expression in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      森直樹
    • Organizer
      第71回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      20091023-20091025
  • [Presentation] Aberrant expression of ATF-3 in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      Sawako Nakachi
    • Organizer
      第71回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      20091023-20091025
  • [Presentation] A novel mediating role of ROS-generating Nox5 in growth and survival of HTLV-1-infected T-cells2009

    • Author(s)
      Tomonari Shigemura
    • Organizer
      第71回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      20091023-20091025
  • [Presentation] LBH589, a deacetylase enzymes inhibitor, induces apoptosis in adult T-cell leukemia/lymphoma cells2009

    • Author(s)
      Hiroo Hasegawa
    • Organizer
      第71回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      20091023-20091025
  • [Presentation] HTLV-1の発がん機構2009

    • Author(s)
      森直樹
    • Organizer
      第50回日本熱帯医学会大会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター
    • Year and Date
      20091022-20091023
  • [Presentation] Caveolin-1 expression in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      澤田茂樹
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      20091001-20091003
  • [Presentation] Expression of activation-induced cytidine deaminase in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      石川千恵
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      20091001-20091003
  • [Presentation] Aberrant expression of the bHLH transcription factor Twist in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      丹治弘江
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      20091001-20091003
  • [Presentation] Aberrant expression of bZip transcription factor ATF3 in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      Sawako Nakachi
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      20091001-20091003
  • [Presentation] HTLV-1 Tax dysregulates cellular miR-146a expression in T lymphocytes2009

    • Author(s)
      富田真理子
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      20091001-20091003
  • [Presentation] Deacetylase enzymes inhibitor LBH589 induces apoptosis in adult T-cell leukemia cells via activation of RAIDO2009

    • Author(s)
      Hiroo Hasegawa
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      20091001-20091003
  • [Presentation] Targeting the microRNA in the treatment of adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      富田真理子
    • Organizer
      4th Medical Biotech Forum
    • Place of Presentation
      Dalian, China
    • Year and Date
      20090808-20090810
  • [Presentation] Caveolin-1 expression in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      澤田茂樹
    • Organizer
      14th International Conference on Human Retrovirology
    • Place of Presentation
      Salvador, Brasil
    • Year and Date
      20090701-20090704
  • [Presentation] High constitutive expression of ATF-3 in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      Sawako Nakachi
    • Organizer
      14th International Conference on Human Retrovirology
    • Place of Presentation
      Salvador, Brasil
    • Year and Date
      20090701-20090704
  • [Presentation] Expression of activation-induced cytidine deaminase in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      石川千恵
    • Organizer
      14th International Conference on Human Retrovirology
    • Place of Presentation
      Salvador, Brasil
    • Year and Date
      20090701-20090704
  • [Presentation] Aberrant expression of the transcription factor Twist in adult T-cell leukemia2009

    • Author(s)
      丹治弘江
    • Organizer
      14th International Conference on Human Retrovirology
    • Place of Presentation
      Salvador, Brasil
    • Year and Date
      20090701-20090704
  • [Presentation] Oral administration of polysaccharide fucoidan can induce a significant decrease of proviral DNA load in patients with HAM/TSP2009

    • Author(s)
      Katsunori Takahashi
    • Organizer
      14th International Conference on Human Retrovirology
    • Place of Presentation
      Salvador, Brasil
    • Year and Date
      20090701-20090704
  • [Presentation] HTLV-1 infection dysregulates cellular microRNA expression in T lymphocytes2009

    • Author(s)
      富田真理子
    • Organizer
      100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2009
    • Place of Presentation
      Denver, Colorado, U.S.A.
    • Year and Date
      20090418-20090422
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.cc.u-ryukyu.ac.jp/~virology/topall/topf.html

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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