腫瘍細胞と間質細胞をデュアルターゲットとした新規腫瘍幹細胞根絶法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591213
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 小船 雅義 Sapporo Medical University, 医学部, 准教授 (90336389)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菊池 尚平 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80515792) ; 井山 諭 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50398319) ; 瀧本 理修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10336399)
• Keywords: 癌 / 内科 / シグナル伝達 / 臨床 / 発現制御

Research Abstract

難治性白血病では、化学療法後に骨髄微小環境とくにストローマ(間質)細胞に接着・残存した腫瘍細胞が再増殖することが問題となっている。本研究は、白血病の増殖および間質細胞分化・増殖に共通して作用する液性因子ヘッジホッグ(Hh)のシグナル伝達分子を特異的に阻害することで、血液腫瘍幹細胞の根絶を目論む新規分子標的治療法の開発を目指すものである。平成21年度の研究成果で、一部のCD34陽性白血病細胞株および赤白血病細胞株においては、Hhが発現し、そのレセプター(PatchedおよびSmoothened)が発現していることをPT-PCR法で明らかにした。さらに、下流の転写因子Gli反応性プラスミドを用いたルシフェラーゼ・アッセイで、Hhシグナルが細胞内に伝達していることを確認すると共に、Hhの中和抗体で処理することにより、このシグナル伝達が阻害されることを明らかとした。したがって、腫瘍細胞から産生されたHhは、オートクラインにより腫瘍細胞の増殖が促進するものと考えられた。さらに、Cyclopamineおよび内因性蛋白であるHIPなどのHhシグナル阻害剤を用いること、腫瘍細胞増殖抑制、アポトーシスを誘導のみならずAra-Cに対する薬剤耐性が解除できることが示された。

Research Products

• [Journal Article] Drug resistance is dramatically restored by hedgehog inhibitors in CD34+ leukemic cells (2009)
  • Author(s): Kobune M, et al
  • Journal Title: Cancer Sci 100 Pages: 948-955
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppressive effect of sulindac on branch duct-intraductal papillary mucinous neoplasms (2009)
  • Author(s): Hayashi T, Kobune M, et al
  • Journal Title: J Gastroenterol 44 Pages: 964-975
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Late onset neutropenia and immunoglobulin suppression of the patients with malignant lymphoma following autologous stem cell transplantation with rituximab (2009)
  • Author(s): Hirayama Y, Kobune M, et al
  • Journal Title: Intern Med 48 Pages: 57-60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] De novo follicular regeneration of the skin by wingless int 3 and bone morphogenetic protein 2 genes introduced into dermal fibroblasts and fibroblast growth factor-2 protein (2009)
  • Author(s): Ono I, Kobune M, et al
  • Journal Title: Wound Rep Reg 17 Pages: 436-446
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 小船雅義, 加藤淳二
  • Journal Title: 血液疾患アプローチのための解剖生理. 病気と薬パーフェクトBOOK2009(南山堂) Pages: 1202-1205
• [Presentation] Cyclopamine induced apoptosis in primary CD34+ acute leukemic cells (2009)
  • Author(s): Kobune M, et al
  • Organizer: American Society of Hematology
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2009-12-07