2010 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍細胞と間質細胞をデュアルターゲットとした新規腫瘍幹細胞根絶法の開発
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21591213
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
小船 雅義 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (90336389)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊地 尚平 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80515792)
井山 諭 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50398319)
瀧本 理修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10336399)
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| Keywords | 癌 / 内科 / シグナル伝達 / 臨床 / 発現制御 |
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| Research Abstract |
難治性白血病では、化学療法後に骨髄微小環境とくにストローマ(間質)細胞に接着・残存した腫瘍細胞(Leukemia-initiating cell)が再増殖することが問題となっている。本研究は、白血病および間質細胞に共通して作用するヘッジホッグ(Hh)シグナルを阻害することで、血液腫瘍幹細胞の根絶を目論む新規分子標的治療法の開発を目指すものである。平成22年度は、CD34陽性白血病細胞株および赤白血病細胞株においては、Hhシグナル阻害剤GDC-0449および内因性抑性因子であるHHIPが、腫瘍細胞にアポトーシスを誘導することを確認した。さらに、正常骨髄間質細胞におけるHHIPの発現を解析したところ腫瘍細胞の数100倍の高発現を認めた。また、骨髄間質細胞のクローンを作成したところ、HHIP高発現のみならずHHIP低発現のクローンを樹立可能であった。無血清培地で腫瘍細胞と間質細胞を共培養したところ、HHIP高発現・間質細胞では腫瘍細胞の増殖が遅く、HHIP低発現・間質細胞では、腫瘍細胞の増殖が速いことが確認された。また、HHIP高発現・間質細胞のHHIPをshRNAでknockdownした後に、腫瘍細胞と共培養すると腫瘍細胞の増殖が促進されることが示され、逆にHHIP低発現・間質細胞にHHIPを高発現させると、共培養による腫瘍支持能が低下することが示された。このことは、間質細胞のHHIPが新たな分子標的になる可能性を示唆している。現在、AML・MDS患者の間質細胞におけるHHIPの発現を検討中である。
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