2011 Fiscal Year Annual Research Report
線溶調節因子PAI―1制御システムの導入による血友病Aインヒビター治療法の開発
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21591249
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
窓岩 清治 自治医科大学, 医学部, 講師 (70296119)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 英司 自治医科大学, 医学部, 教授 (00245044)
大森 司 自治医科大学, 医学部, 講師 (70382843)
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| Keywords | 血友病A / インヒビター / 免疫寛容 / 第VIII因子欠損マウス / PAI-1欠損マウス |
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| Research Abstract |
本研究では、線溶系調節因子であるplasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)の機能を効率的に制御するシステムを血友病Aマウスモデルに導入することにより、線溶系応答の効果的な制御が抗原特異的な免疫寛容をもたらし、抗第VIII因子同種抗体の発生を防ぐ可能性を探ることを目的して解析を進めた。1)第VIII因子(FVIII)欠損マウスとPAI-1欠損マウスとの交配により作製した新規FVIII/PAI-1ダブルノックアウトマウスの解析から、PAI-1因子の欠損が抗原特異的な免疫寛容をもたらした。2)FVIII反復刺激を行ったFVIII/PAI-1ダブルノックアウトマウスのリンパ節および脾臓からセルソーティング法により単離したCD11b+細胞やCD45R+細胞のMHC-II抗原提示能は、FVIIIノックアウトマウスに比較して有意に低下していた。さらにin vitroでのFVIII刺激によるIL-2、IL-12およびIFN-gammaの産生が増加しない一方で、CD4+CD25+FoxP3+制御性T細胞が誘導された。3)PAI-1RNAi系による線溶調節因子発現制御システムを導入した血友病Aインヒビター治療への展開として、PAI-1shRNAウイルスベクターをFVIII因子欠損マウス由来骨髄細胞c-kit+sca-1+Lin-分画に感染させ細胞移植したPAI-1 shRNA導入FVIII欠損マウスモデルを作成した。本マウスはPAI-1 scrRNA導入個体に比較してFVIII反復刺激後の抗体価が有意に低下していた。これらの結果は、血友病A個体におけるPAI-1の制御が、抗原特異的な免疫寛容をもたらしインヒビターの発症を予防し得る可能性を示すものである。生体防御機構のひとつである線溶系が免疫系制御に関与するという知見は新しく、血友病Aインヒビターの発症予防における新規治療法の開発基盤に繋がる可能性があるものと考えられる。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] FTY720 improves functional recovery after spinal cord injury by primarily nonimmunomodulatory mechanisms2012
Author(s)
Norimatsu, Y., Ohmori, T., Kimura, A., Madoiwa, S., Mimuro, J., Seichi, A., Yatomi, Y., Hoshino, Y., and Sakata, Y
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Journal Title
Am J Pathol
Volume: 180
Pages: 1625-1635
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[Journal Article] Local regulation of neutrophil elastase activity by endogenous alpha1-antitrypsin in lipopolysaccharide-primed hematological cells2011
Author(s)
Dokai, M., Madoiwa, S., Yasumoto, A., Kashiwakura, Y., Ishiwata, A., Sakata, A., Makino, N., Ohmori, T., Mimuro, J., and Sakata, Y
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 128
Pages: 283-292
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[Journal Article] Degradation of cross-linked fibrin by leukocyte elastase as alternative pathway for plasmin-mediated fibrinolysis in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation2011
Author(s)
Madoiwa, S., Tanaka, H., Nagahama, Y., Dokai, M., Kashiwakura, Y., Ishiwata, A., Sakata, A., Yasumoto, A., Ohmori, T., Mimuro, J., et al
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 127
Pages: 349-355
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