白血病細胞が産生する神経栄養因子による制御性T細胞誘導メカニズムの解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591253
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 吉田 安宏 University of Occupational and Environmental Health, Japan, 医学部, 准教授 (10309958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塚田 順一 産業医科大学, 大学病院, 准教授 (20227367)
• Keywords: 白血病 / BDNF / Treg(制御性T細胞) / RhoA / NFAT

Research Abstract

白血病細胞の生存・異常増殖には種々の因子が関与しており、それらが複雑に制御されている。液性因子、例えばサイトカインなどの関与はその一つであるが、申請者らは脳内で重要な役割りを果たす神経栄養因子の一つであるBDNFが、白血病細胞株から恒常的に産生されていることを見出していた。本年度ではBDNFの免疫細胞、特にT細胞に対する影響を中心に解析することを目的とした。
1.BDNFによる制御性T細胞の誘導
マウスの脾臓細胞より、CD4陽性細胞を磁気ビーズ法により調製し、それらをBDNF或はCD3で刺激したところ、制御性T細胞のマーカーであるFoxp3の発現誘導が見られた。
2.Foxp3発現誘導のパスウェイの解析
Foxp3の誘導には、NF-AT、NF-κB、Smadなどの関与が知られている。それらに特異的な阻害剤を用い、発現誘導を解析したところ、発現の減弱が認められた。また、BDNFのレセプターとして働くことが知られているp75-NTRの(RhoA)の阻害剤によっても発現の阻害が認められた。
3.リポータアッセイによる転写因子活性化の解析
白血病細胞株(Hut102など)にAP1,NF-AT,CREBのリポータープラスミドをトランスフェクションし、そのルシフェラーゼ活性を解析したところ、BDNFはAP1,NF-ATを活性化するが、CREBは活性化しなかった。
以上より、白血病細胞から産生されるBDNFは、免疫システムに対し抑制作用を持つ制御性T細胞の誘導により、白血病細胞増殖の環境を整えている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Formaldehyde inhalation activates signal transducer and activator of transcription 5 in immune cells. (2009)
  • Author(s): Yoshida, Y., Ding, N., Liu, JQ., Noguchi, J., Sugiura, T., Kunugita, N.
  • Journal Title: European Immunology Conference 39 Pages: S1, S555
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Induction of apoptosis in T-cell leukemia by new drug which targeted aproteasome inhibition. (2009)
  • Author(s): Yoshida, Y., Ding, N., Yamashita, U.
  • Organizer: World Congress of Gene-2009
  • Place of Presentation: 中国・佛山(Foshan Golden Sun Hotel)
  • Year and Date: 2009-12-06
• [Presentation] BDNF produced by leukemia cells activates AP1 and NF-AT, which resulted in induction of Foxp3. (2009)
  • Author(s): 吉田安宏, 丁〓, 山下優毅
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪(大阪国際会議場)
  • Year and Date: 2009-12-03
• [Presentation] Cucurbitacin Dの転写および転写後修飾によるIL-1β産生の調節機構 (2009)
  • Author(s): Ding, N., 吉田安宏, 山下優毅
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪(大阪国際会議場)
  • Year and Date: 2009-12-02
• [Presentation] Triterpenoids cucurbitacin D isolated from cucurbitaceae induces apoptosis in adult T-cell leukemia through proteasome inhibition. (2009)
  • Author(s): Yoshida, Y., Ding, N., Yamashita, U.
  • Organizer: 2009 4th Medical Biotech Forum, International experts symposium
  • Place of Presentation: 中国・大連(Dalian Municipal Party Committee Hotel)
  • Year and Date: 2009-08-08