シェーグレン症候群発症の分子機構と制御

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591260
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 住田 孝之 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (00183054)
• Keywords: シェーグレン症候群 / 自己免疫性唾液腺炎 / ムスカリン作働性アセチルコリン受容体(M3R) / 抗M3R抗体 / M3Rペプチド / M3R誘導唾液腺炎モデルマウス / アナログペプチド / 抗原特異的治療

Research Abstract

シェーグレン症候群(SS)は原因不明の自己免疫疾患である。本研究では、その発症の分子機構を明らかにし、分子をターゲットとした新規治療戦略を開発する事を目的とする。具体的には、唾液腺特異的に発現し唾液分泌に重要な機能を有するムスカリン作働性アセチルコリン受容体3(M3R)に焦点をしぼり、1)SS患者におけるM3Rに対する免疫応答解析、2)抗M3R抗体の対応B細胞エピトープ解析、3)抗M3R抗体のB細胞エピトープと機能との関連解析、4)M3R免疫唾液腺炎モデルマウスの作成、5)M3RのT細胞エピトープおよびアナログペプチド(APL)の選定、6)4)で樹立したモデルマウスにおいてAPLを用いた唾液腺炎の抗原特異的な治療戦略の確立、などをめざした。
結果として、1)M3R分子のN領域、細胞外第一、第二、第三ドメインに対する自己抗体がSSの約50%に検出された。2)M3R分子上の複数のB細胞エピトープが存在すること、一症例において1個～4個のB細胞エピトープを認識する抗M3R抗体が存在することを明らかにした。3)細胞外第二ドメインに対する抗M3R抗体はCa influxを抑制した。一方、N領域や細胞外第一ドメインに対する抗体はCa influxを促進することが判明した。4)M3Rペプチドを免疫したM3R-/-マウスの脾細胞をRag1-/-マウスに細胞移入することにより自己免疫性唾液腺炎の発症を誘導することができた。唾液腺炎発症にはCD3+T細胞が必須であることも明らかにした。
以上の研究成果から、平成22年度は、in vitroにおいてM3RのAPLの選定、さらにin vivoにおいてAPLを用いたM3R免疫唾液腺炎の抗原特異的制御戦略の確立を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of TGF-b signaling attenuates IL-18 plus IL-2-induced interstitial lung disease. (2010)
  • Author(s): Segawa, S., Goto, D., Yoshiga, Y., Sugihara, M., Hayashi, T., Chino, Y., Matsumoto, I., Ito, S., Ito, S., Sumida, T.
  • Journal Title: Clin.Exp.Immunol. (in press)(印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Laser microdissection-based analysis of cytokine balance in the kidneys of patients with lupus nephritis. (2010)
  • Author(s): Wang, Y., Ito, S., Chino, Y., Goto, D., Matsumoto, I., Murata, H., Tsutsumi, A., Uchida, K., Usui, J., Yamagata, K., Sumida, T.
  • Journal Title: Clini.Exp.Immunol. 159 Pages: 1-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered peptide ligands inhibit glucose-6-phosphate isomerase(GPT)peptide-induced arthritis. (2009)
  • Author(s): Iwanami, K., Matsumoto, I., Tanaka, Y., Inoue, A., Minami, R., Hayashi, T., Goto, D., Ito, S., Nishimura, Y., Sumida, T.
  • Journal Title: Arthritis Res.Ther. 11 Pages: R167. Epub 2009 Nov 9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered peptide ligands regulate type II collagen-induced arthritis in mice. (2009)
  • Author(s): Wakamatsu, E., Matsumoto, I., Yoshiga, Y., Iwanami, K., Tsuboi, H., Hayashi, T., Goto, D., Ito, S., Sumida, T.
  • Journal Title: Mod.Rheumatol. 19 Pages: 366-371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The decrement of soluble CD1d proteins affects the function of NKT cells in patients with rheumatoid arthritis. (2009)
  • Author(s): Segawa, S., Goto, D., Yoshiga, Y., Hayashi, T., Matsumoto, I., Ito., S., Sumida, T.
  • Journal Title: Int.J.Mol.Med. 24 Pages: 481-486
  • Peer Reviewed
• [Remarks]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/rheumatology/