2011 Fiscal Year Annual Research Report
関節リウマチ患者単球系細胞に対するJAK3阻害剤の新規薬効解明と投薬法の開発
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21591275
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
山岡 邦宏 産業医科大学, 医学部, 講師 (20425317)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
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| Keywords | Jak阻害剤 / 樹状細胞 / 共刺激分子 / サイトカイン |
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| Research Abstract |
本年度はヒト単球より樹状細胞(DC)をin vitroにおいて分化誘導し、その分化過程におけるCP690,550(CP)の作用、およびDC機能に及ぼす影響を検討した。CPが完全にその機能を阻害することが知られているIL-4の有無に関わらず、MHC classII,CD80とCD86を高度に発現したDCの分化が見られた。この結果は、JAK3欠損マウスにおける正常なDC分化と一致する結果であった。しかし、IL-4の作用阻害によりマクロファージへの分化が誘導され、目的とするDCの収率は低下した。そのため、GM-CSFとIL-4でDCに分化後に機能評価を目的としてCP存在下でリポポリサッカライド(LPS)による刺激を行った。通常、LPS刺激によりDCは集簇しコロニーを形成するが、CP添加により濃度依存的にコロニー形成は抑制された。この実験条件下では細胞死が誘導されないことを確認した。さらに、LPS刺激により細胞表面上の発現が増強されるMHC classII,CD80とCD86のうちCP濃度依存的にCD80とCD86の発現が抑制された。この作用は、類似したJAK阻害薬やSrckinase阻害剤では観察されずCP特異的な作用であることが明らかとなった。DCは体内においてもっとも強い抗原提示能力を有する細胞であり、T細胞にたいする作用を検討する目的にヒト末梢血CD4陽性T細胞と共培養を行った。結果、CPの濃度依存的にT細胞の増殖は抑制され、IFN-g産生も抑制された。これらの結果はJAK、特にJAK3がリンパ球系細胞のみならず単球系細胞、特にDCにおいても重要な役割を果たし、その阻害薬であるCPはDCの分化には影響することなく、リンパ球の増殖やサイトカイン産生を抑制することを示している。
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[Journal Article] A JAK inhibitor tofacitinib regulates synovitis through inhibition of IFN-□ and IL-17 production by human CD4^+ T cells2011
Author(s)
Maeshima K., Yamaoka K., Kubo S., Nakano K., Iwata S., Saito K., Ohishi M., Miyahara T., Tanaka S., Ishii K., Yoshimatsu H., Tanaka Y.
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Journal Title
Arthritis Rheum
Volume: (In press)
DOI
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