免疫難病モデルマウスを用いた生物学的製剤の分子作用機序の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591276
• Research Institution: 独立行政法人医薬基盤研究所
• Principal Investigator: 藤本 穣 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究事業部, 主任研究員 (00379190)
• Keywords: 生物学的製剤 / サイトカイン / 難病モデル動物

Research Abstract

クローン病モデルマウス:
クローン病モデルマウスに関して、これまでの検討により、TNFα阻害療法とIL-6阻害療法の比較を行い、その治療効果および作用機序の違いについて明らかにした。最近、新たな生物学的製剤としてCTLA4-Tg(abatacept)が実用化されているが、その作用機序の特性はこれまで十分検討されていない。本年度においては、製剤間の作用の差異をより明確にするためクローン病モデルマウスのCTLA4-Tgによる治療実験を行った。本モデルに対するCTLA4-Tgの予防的投与は、TNFα阻害療法とIL-6阻害療法とほぼ同等の効果を発揮し、腸炎および体重減少を抑制した。またCTLA4-Tgの予防的投与は、著明なるヘルパーT細胞増殖抑制効果を示し、CTLA4-TgがヘルパーT細胞を標的としていることが明らかとなった。本製剤は、TNFα阻害療法と同様に治療的投与によっても効果を示したが、ヘルパーT細胞への作用やサイトカイン産生などへの作用については、両者の間に明らかな違いが見られており、作用機序の違いを反映しているものと考えられる。現在その詳細な機序を解明している。
顕微鏡的多発血管炎(MPA)モデルマウス:
本年度においては、オプションとして想定していた別手法による疾患誘導プロトコールにより、MPO欠損マウスに対してあらかじめMPO蛋白による免疫を試み、免疫後のMPO欠損マウスより調整したリンパ球を採取し、リンパ球欠損マウス(rag2欠損マウス)へとトランスファーすることで疾患誘導を試みた。血管炎によると考えられる体重変化や尿所見の変化が得られており、さらなる疾患誘導および治療プロトコールの最適化を図っている。

Research Products

• [Journal Article] Serum leucine-rich alpha-2 glycoprotein is a disease activity biomarker in ulcerative colitis (2012)
  • Author(s): Serada S, Fujimoto M, Terabe F, Iijima H, Shinzaki S, Matsuzaki S, Ohkawara T, Nezu R, Nakajima S, Kobayashi T, Plevy SE, Takehara T, Naka T
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis Volume: (in press)
  • DOI: Doi:10.1002/ibd.22936
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines : significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris (2012)
  • Author(s): Kotobuki Y, Tanemura A, Yang L, Itoi S, Wataya-Kaneda M, Murota H, Fujimoto M, Serada S, Naka T, Katayama I
  • Journal Title: Pigment Cell Melanoma Res Volume: 25(2) Pages: 219-230
  • DOI: Doi:10.1111/j.1755-148X.2011.00945.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of interleukin-6 receptor alleviates disease in mouse model of scleroderma (2012)
  • Author(s): Kitaba S, Murota H, Terao M, Azukizawa H, Terabe F, Shima Y, Fujimoto M, Tanaka T, Naka T, Kishimoto T, Katayama I
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 180(1) Pages: 165-176
  • DOI: Doi:10.1016/j.ajpath.2011.09.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Periostin, a matricellular protein, accelerates cutaneous wound repair by activating dermal fibroblasts (2012)
  • Author(s): Ontsuka K, Kotobuki Y, Shiraishi H, Serada S, Ohta S, Tanemura A, Yang L, Fujimoto M, Arima K, Suzuki S, Murota H, Toda S, Kudo A, Conway S, Izuhara K, Katayama I, Naka T
  • Journal Title: Experimental Dermatology Volume: 21(5) Pages: 331-336
  • DOI: 10.1111/j.1600-0625.2012.01454.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-6によるレギュラトリーT細胞の抑制:nTregとiTregの相違 (2012)
  • Author(s): 藤本穣、寺部文隆、仲哲治
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 57(1) Pages: 79-86
• [Journal Article] Antiproliferative effect of SOCS-1 through the suppression of STAT3 and p38 MAPK activation in gastric cancer cells (2011)
  • Author(s): Souma Y, Nishida T, Serada S, Iwahori K, Takahashi T, Fujimoto M, Ripley B, Nakajima K, Miyazaki Y, Mori M, Doki Y, Sawa Y, Naka T
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: (in press)
  • DOI: Doi:10.1002/ijc.27350
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-6-mediated Th17 differentiation through RORγt is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis (2011)
  • Author(s): Yamashita T, Iwakura T, Matsui K, Kawaguchi H, Obana M, Hayama A, Maeda M, Izumi Y, Komuro I, Ohsugi Y, Fujimoto M, Naka T, Kishimoto T, Nakayama H, Fujio
  • Journal Title: Cardiovasc Res Volume: 91(4) Pages: 640-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Leucine rich alpha 2 glycoprotein (LRG) is a novel biomarker for monitoring disease activity in patients with Ulcerative Colitis (2011)
  • Author(s): Satoshi Serada, Minoru Fujimoto, Fumitaka Terabe, Tetsuji Naka
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] TGFbeta1 promotes bleomycin-induced murine dermal sclerosis via its downstream molecule of periostin (2011)
  • Author(s): Yan L, Fujimoto M, Serada S, Murota H, Kotobuki Y, Kitaba S, Katayama I, Naka T
  • Organizer: 9th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • Place of Presentation: イタリア(フィレンツェ)
  • Year and Date: 2011-10-11
• [Presentation] Nuclear receptor PPAR-gamma interacts with IRF7 to negatively regulate TLR7/9-mediated type I interferon production and the development of murine lupus (2011)
  • Author(s): Ripley B, Fujimoto M, Han A, Millrine D, Lee S, Kawai T, Akira S, Naka T, Kishimoto T
  • Organizer: 9th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • Place of Presentation: イタリア(フィレンツェ)
  • Year and Date: 2011-10-10
• [Presentation] Tregの分化、機能におけるIL-6の作用 (2011)
  • Author(s): 藤本穣、仲哲治
  • Organizer: 第31回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザ(東京)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] 定量的プロテオーム解析による子宮内膜癌抗原蛋白質の探索 (2011)
  • Author(s): Satoshi Serada, Takuhei Yokoyama, Takayuki Enomoto, Shinya Matsuzaki, Akiko Morimoto, Ayako Kim, Minoru Fujimoto, Tadashi Kimura, Tetsuji Naka
  • Organizer: 第9回日本プロテオーム学会
  • Place of Presentation: 新潟市朱鷺メッセ
  • Year and Date: 2011-07-29
• [Presentation] MYD88 GENE KNOCKOUT INHIBITS THE DEVELOPMENT OF LUPUS-LIKE DISEASE IN NZB/W F1 MICE (2011)
  • Author(s): T. Ohkawara, B. Ripley, M. Fujimoto, T. Naka
  • Organizer: EULAR
  • Place of Presentation: イギリス(ロンドン)
  • Year and Date: 2011-05-28
• [Presentation] NUCLEAR RECEPTOR PPAR-GAMMA NEGATIVELY REGULATES TYPE I INTERFERON PRODUCTION VIA INTERACTION WITH IRF7 (2011)
  • Author(s): B. Ripley, M. Fujimoto, S. Serada, L.-L. Yang, F. Terabe, Y.-M. Han, T. Ohkawara, T. Nishikawa, T. Naka
  • Organizer: EULAR
  • Place of Presentation: イギリス(ロンドン)
  • Year and Date: 2011-05-27
• [Presentation] PERIOSTIN GENE KNOCKOUT IS PROTECTIVE AGAINST THE DEVELOPMENT OF BLEOMYCIN-INDUCED MURINE SKIN SCLERODERMA (2011)
  • Author(s): L. Yang, M. Fujimoto, S. Serada, H. Murota, B. Ripley, S. Kitaba, Y. Kotobuki, T. Naka, I. Katayama
  • Organizer: EULAR
  • Place of Presentation: イギリス(ロンドン)
  • Year and Date: 2011-05-27
• [Presentation] Quantitative proteomic analysis of cell-surface membrane proteins : Biomarker discovery in endometrial cancer (2011)
  • Author(s): Takuhei Yokoyama, Takayuki Enomoto, Satoshi Serada, Shinya Matsuzaki, Toshihiro Kimura, Yutaka Ueda, Masami Fujita, Kiyoshi Yoshino, Ayako Kim, Minoru Fujimoto, Tadashi Kimura, Tetsuji Naka
  • Organizer: AACR
  • Place of Presentation: アメリカ(オーランド)
  • Year and Date: 2011-04-06
• [Presentation] SOCS-1, -3 gene delivery in gastric cancer cells induces a potent anti-proliferative effect via the suppression of JAK/STAT and P38 MAPK signaling pathways (2011)
  • Author(s): Maiko Urase, Satoshi Serada, Yoshihito Souma, Kouta Iwahori, Kazuki Shimada, Toshirou Nishida, Minoru Fujimoto, Tetsuji Naka
  • Organizer: AACR
  • Place of Presentation: アメリカ(オーランド)
  • Year and Date: 2011-04-04