2010 Fiscal Year Annual Research Report

イオンチャンネルを介した気管支喘息発症機序の解明と創薬の開発

Research Project

Project/Area Number	21591284
Research Institution	Saga University
Principal Investigator	鈴木章一佐賀大学, 医学部, 助教 (40253695)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	出原賢治佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
Keywords	イオンチャンネル / ラクトペルオキシダーゼ / ペンドリン / 気管支喘吸 / チオシアネート / ヒポチオシアン酸 / 慢性閉塞性肺疾患
Research Abstract	気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患の病態形成における陰イオンチャンネル「ペンドリン」の役割を明らかにするために、今年度も引き続きペンドリンによって気道管腔側に輸送されるチオシアネートイオンに着目して研究を行った。このチオシアネートイオンは気道上皮細胞表面上にあるDUOXによって産生される過酸化水素と気道管腔に存在するラクトペルオキシダーゼの作用によりヒポチオシアン酸に変換される。ヒポチオシアン酸は血管内皮細胞に対しては炎症反応を惹起することが報告されているものの、気道上皮細胞に対する作用は知られていないので、気道上皮細胞に対する作用を調べている。ヒト気道上皮細胞株であるNCI-H292とS9、並びにマウス気道上皮細胞株であるTGMBEにヒポチオシアン酸を添加すると、ヒト気道上皮細胞株では、ヒポチオシアン酸により炎症性サイトカイン(IL-8、IL-Ib、IL-6、GM-CSF)の発現が誘導され、マウス細胞株では、ヒポチオシアン酸が低濃度でも細胞死が誘導されることがわかった。次にオボアルブミン誘導喘息マウスを用いた系において、ペルオキシダーゼの自殺阻害剤であるメチマゾールを曝露直前に飲水に加え、ヒポチオシアン酸の産生を抑制させると、メチマゾールを飲ませなかった場合より喘息病態が軽減しており、気道過敏性の亢進が抑制され、また、肺胞洗浄液の好酸球や好中球などの炎症細胞の浸潤数が半減する事がわかった。これらの結果よりヒポチオシアン酸は喘息の病態形成に増悪因子として作用している可能性が示されたので、ラクトペルオキシダーゼ欠損マウスを用いてさらに解析を進めることにした。現在この遺伝子を欠損したマウスを作製している。