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2011 Fiscal Year Annual Research Report

年齢依存性てんかん性脳症の分子病態解明と分子シャペロン療法開発

Research Project

Project/Area Number 21591312
Research InstitutionYamagata University

Principal Investigator

加藤 光広  山形大学, 医学部, 講師 (10292434)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中村 和幸  山形大学, 医学部, 医員 (20436215)
Keywordsてんかん / ウエスト症候群 / 大田原症候群 / 介在ニューロン / 遺伝子 / ポリアラニン / 分子シャペロン / ARX
Research Abstract

2家系の家族性大田原症候群において,ARX遺伝子の終末エクソンであるエクソン5にそれぞれ異なる2つのフレームシフト変異をみいだした。エクソン5以外のARX遺伝子のフレームシフト変異は,nonsense-mediated mRNA decay(NMD)によって翻訳蛋白の産生されないナル変異であり,機能喪失によって重度な脳形成障害の原因となる。しかし,2家系の症例では脳形成障害を認めず,ポリアラニン配列伸長変異によるウエスト症候群や精神遅滞に表現型は類似していた。ARXは転写因子であり,その基本機能は転写抑制である。ポリアラニン配列の伸長変異は転写抑制を増強させる機能獲得変異であり,XLAGをきたす機能喪失変異とは異なる。2家系の変異は,その位置からともにエクソン5に存在するアリスタレスドメインの転写・翻訳を阻害すると考えられた。アリスタレスドメインは,ARX遺伝子の構造において,唯一転写亢進に作用する部位である。一般に終末エクソン内のフレームシフト変異はNMDを逃れることが知られており,本研究の2家系においてもアリスタレスドメインを欠損した不完全なARX蛋白が産生されていることが推測される。アリスタレスドメインの欠損によって,転写抑制が増強されることが予想され,ポリアラニン配列の伸長変異同様に,本研究で見いだされたエクソン5のフレームシフト変異も機能獲得変異と考えられる。
本研究によって,ARX遺伝子の機能獲得変異という共通する病態が,大田原症候群とウエスト症候群の間に明らかにされ,臨床的に想定されていた両者の関連性が分子病態レベルで解明された。

  • Research Products

    (18 results)

All 2011 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (9 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Early infantile epileptic encephalopathy associated with the disrupted gene encoding Slit-Robo Rho GTPase activating protein 2 (SRGAP2)2011

    • Author(s)
      Saitsu H, Osaka H, Sugiyama S, Kurosawa K, Mizuguchi T, Nishiyama K, Nishimura A, Tsurusaki Y, Doi H, Miyake N, Harada N, Kato M, Matsumoto N
    • Journal Title

      Am J Med Genet A

      Volume: (in press)

    • DOI

      DOI:10.1002/ajmg.a.34363

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] De novo 5q14.3 translocation 121.5-kb upstream of MEF2C in a patient with severe intellectual disability and early-onset epileptic encephalopathy2011

    • Author(s)
      Saitsu H, Igarashi N, Kato M, Okada I, Kosho T, Shimokawa O, Sasaki Y, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Doi H, Miyake N, Harada N, Hayasaka K, Matsumoto N
    • Journal Title

      Am J Med Genet A

      Volume: 155A(11) Pages: 2879-2884

    • DOI

      DOI:10.1002/ajmg.a.34289

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] De Novo and Inherited Mutations in COL4A2, Encoding the Type IV Collagen alpha2 Chain Cause Porencephaly2011

    • Author(s)
      Yoneda Y, et al.
    • Journal Title

      Am J Hum Genet

      Volume: 90 Pages: 86-90

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2011.11.016

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dandy-Walker malformation associated with heterozygous ZIC1 and ZIC4 deletion : Report of a new patient2011

    • Author(s)
      Tohayama J, et al.
    • Journal Title

      Am J Med Genet A

      Volume: 155A Pages: 130-133

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.33652

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Going BAC or oligo microarray to the well : a commentary on Clinical application of array-based comparative genomic hybridization by two-stage screening for 536 patients with mental retardation and multiple congenital anomalies2011

    • Author(s)
      Kato M, et al.
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 56 Pages: 104-105

    • DOI

      10.1038/jng.2010.168

  • [Journal Article] Congenital Dysplastic Microcephaly and Hypoplasia of the Brainstem and Cerebellum With Diffuse Intracranial Calcification2011

    • Author(s)
      Nakamura K, et al.
    • Journal Title

      J Child Neurol

      Volume: 27 Pages: 218-221

    • DOI

      10.1177/0883073811416239

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inflammatory changes in infantile-onset LMNA-associated myopathy2011

    • Author(s)
      Komaki H, et al.
    • Journal Title

      Neuromuscul Disord

      Volume: 21 Pages: 563-568

    • DOI

      10.1016/j.nmd.2011.04.010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Progressive atrophy of the cerebrum in 2 Japanese sisters with microcephaly with simplified gyri and enlarged extraaxial space2011

    • Author(s)
      Hirose M, et al.
    • Journal Title

      Neuropediatrics

      Volume: 42 Pages: 163-166

    • DOI

      10.1055/s-0031-1287771

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Involvement of chromosomal aberrations in patients with early epileptic encephalopathy2011

    • Author(s)
      Tohyama J, et al.
    • Organizer
      29th International Epilepsy Congress
    • Place of Presentation
      Rome, Italy
    • Year and Date
      20110828-20110901
  • [Presentation] EOEE with ARX abnormalities2011

    • Author(s)
      Kato M, Guerrini R
    • Organizer
      International workshop for genetically determined early onset epileptic encephalopathies (EOEE) : from phenotype to diagnostic algorithms
    • Place of Presentation
      Florence, Italy(招待講演)
    • Year and Date
      20110826-20110827
  • [Presentation] EOEE with STXBP1 abnormalities2011

    • Author(s)
      Kato M, Scheffer IE
    • Organizer
      International workshop for genetically determined early onset epileptic encephalopathies (EOEE) : from phenotype to diagnostic algorithms
    • Place of Presentation
      Florence, Italy(invited lecture)(招待講演)
    • Year and Date
      20110826-20110827
  • [Presentation] Analysis of a cohort of Japanese patients with EOEE and overview of treatment issues2011

    • Author(s)
      Kato M
    • Organizer
      International workshop for genetically determined early onset epileptic encephalopathies (EOEE) : from phenotype to diagnostic algorithms
    • Place of Presentation
      Florence, Italy(invited lecture)(招待講演)
    • Year and Date
      20110826-20110827
  • [Presentation] Mutation analysis of TUBA1A in patients with lissencephaly sequence2011

    • Author(s)
      Kato M, et al.
    • Organizer
      2011 Pediatric Academic Societies' & Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting
    • Place of Presentation
      Denver, USA
    • Year and Date
      20110430-20110503
  • [Presentation] 脳形成異常の分子病態とMRI診断2011

    • Author(s)
      加藤光広
    • Organizer
      第6回小児神経放射線研究会
    • Place of Presentation
      京都 メルパルク京都(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-29
  • [Presentation] 脳形成異常とてんかん2011

    • Author(s)
      加藤光広
    • Organizer
      第45回日本てんかん学会総会
    • Place of Presentation
      新潟市 朱鷺メッセ(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-06
  • [Presentation] 脳形成障害の遺伝型と表現型2011

    • Author(s)
      加藤光広
    • Organizer
      第52回日本神経病理学会 シンポジウム「脳形成障害とオミックス」
    • Place of Presentation
      京都 京都テルサ(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-30
  • [Presentation] 脳形成異常の画像診断2011

    • Author(s)
      加藤光広
    • Organizer
      日本小児神経学会実践教育セミナー「小児神経科医のための画像診断」
    • Place of Presentation
      横浜 パシフィコ横浜(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-25
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.id.yamagata-u.ac.jp/Ped/medical/neurology_top.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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