2010 Fiscal Year Annual Research Report
IGF-I受容体異常症の解明:新規変異遺伝子の探索と機能解析および表現型の検討
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21591324
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
神崎 晋 鳥取大学, 医学部, 教授 (90224873)
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| Keywords | IGF受容体 / 胎内発育遅延 / 低身長 / インスリン様成長因子 / IGF-I不応症 |
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| Research Abstract |
SGAで出生した7歳女児とその母にIGF受容体(IGF-IR)のβ鎖の自己リン酸化領域に,Asp1105Glu変異をヘテロで見出し、その変異の機能解析を行った。
【症例】発端者は5歳女児。妊娠37週で、体重2175gr(-1.5SD)、身長42.5cm(-2.5SD)のSGAで出生した。低身長[93cm(-2.7SD)]を認め、血中IGF-I値が353mg/mL(4.3SD)と高値を示したため、IGF-IR異常症を疑われて精査した。患児の母親も妊娠40週、2300gr(-2.2SD)とSGAで出生し、成人身長が137cm(-4.OSD)でSGA性低身長と診断されている。
【方法】変異IGF-IR遺伝子をIGF-I受容体遺伝子をknock outしたR-細胞に導入してその機能を解析した。
【結果】1)IGF-I添加に伴う細胞増殖能は、野生型に比較して変異導入R-細胞の増殖は不良であった。
2)[125I]-IGF-I結合実験では,導入R-細胞上のIGF-Iの結合部位(変異IGF-IR)は、野生型と同等の結合部位と結合親和性を示した。3)IGF-I添加に伴うIGF-IRのβ鎖の自己リン酸化は変異導入R-細胞の方が野生型よりも低反応を示した。4)野生型IGF-IR遺伝子と変異IGF-IR遺伝子を共発現することにより、野生型IGF-IRのリン酸化が抑制された。
【結論】本症例ではIGF-IRめβ鎖の自己リン酸化領域に生じたAsp1105Glu変異により、β鎖の自己リン酸化が障害されること、および変異IGF-IR遺伝子はdominant negative作用を有することが示された。
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