中枢神経細胞ネットワーク形成に関わるゲノム構成とトランスクリプトームの網羅的解析

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591334
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 山本 俊至 Tokyo Women's Medical University, 国際統合医科学インスティテュート, 准教授 (20252851)
• Keywords: ゲノムコピー数 / 中枢神経障害 / fiber-FISH / アレイCGH / 染色体微細欠失 / LIS1遺伝子

Research Abstract

過去においては一塩基置換(SNP)がヒトの多様性に大きか影響を及ぼしていると考えられていたが、近年になり、ゲノムコピー数多型が表現型に及ぼす影響について、非常に注目が集まっている.本研究においては、中枢神経障害を呈する患者において、アレイCGHで明らかにたったゲノム重複断片が実際にどのように染色体上で再構成されでいるかをfiber-FISH法を用いで検索し、さらにその領域に存在する遺伝子の発現を調べることにより、ゲノムコピー数多型と中枢神経症状の関連を明らかにすることを目的としている。本年は本研究の初年度にあたり、まず中枢神経障害を示す患者におけるゲノムコピー数多型を解析し、多くのゲノムコピー数異常を見出した。ゲノムコピー数の減少は染色体微細欠失を意味するが、見出した多くの微細欠失領域から、中枢神経障害に関連する可能性が示唆される候補遺伝子を見出した。一方、ゲノム重複を示した患者においてはfiber-FISH法を用いてゲノム構成を確認した。複数の患者においてゲノム重複を認めたが、そのうちの一例において、大脳皮質形成において重要なLIS1遺伝子の領域が3コピーにかっている例もあった。これらのゲノムコピー数増加が認められた領域の多くは同一の染色体領域に順列方向に挿入されていた。これはゲノム重複が起こるメカニズムとして、第一減数分裂時において染色体が対合し、相同組換えが起こる時に、過って非相同組換えが起こることによると考えられる。ゲノム重複はX染色体においても比較的多く認められたが、X染色体における発生メカニズムはまだ明らかではない。次年度以降、これらゲノムコピー数の増加が遺伝子発現にどのように影響しているかを検証する。

Research Products

• [Journal Article] Comprehensive genetic analyses of PLP1 in patients with Pelizaeus-Merzbacher disease applied by array-CGH and fiber-FISH analyses identified new mutations and variable sizes of duplications. (2010)
  • Author(s): Shimojima K, Inoue T, Hoshino A, Kakiuchi S, Watanabe Y, Sasaki M, Nishimura A, Takeshita-Yanagisawa A, Tajima G, Ozawa H, Kubota M, Tohyama J, Sasaki M, Oka A, Saito K, Osawa M, Yamamoto T
  • Journal Title: Brain Dev 32 Pages: 171-179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TULIP1 (RALGAPA1) haploinsufficiency with brain development delay. (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Komoike Y, Tohyama J, Takahashi S, Paez MT, Nakagawa E, Goto Y, Ohno K, Ohtsu M, Oguni H, Osawa M, Higashinakagawa T, Yamamoto T
  • Journal Title: Genomics 94 Pages: 414-422
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A familial 593-kb microdeletion of 16p11.2 associated with mental retar dation and hemivertebrae. (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Inoue T, Fujii Y, Ohno K, Yamamoto T
  • Journal Title: Eur J Med Genet 52 Pages: 433-435
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ACTA2 is not a major disease-causing gene for moyamoya disease. (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Yamamoto T
  • Journal Title: J Hum Genet 54 Pages: 687-688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A newly recognized microdeletion syndrome of 2p15-16.1 manifesting moderate developmental delay, autistic behavior, short stature, microcephaly, and dysmorphic features : a new patient with 3.2-Mb deletion. (2009)
  • Author(s): Liang J-S, Shimojima K, Ohno K, Sugiura C, Une Y, Ohno K, Yamamoto T
  • Journal Title: J Med Genet 46 Pages: 645-647
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features of microdeletion 9q22.3 (pat). (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Adachi M, Tanaka M, Tanaka Y, Kurosawa K, Yamamoto T
  • Journal Title: Clin Genet 75 Pages: 384-393
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A de novo intra-chromosomal tandem duplication at 22q13.1q13.31 including the Rubinstein-Taybi region but with no bipolar disorder. (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Tanaka K, Yamamoto T
  • Journal Title: Am J Med Genet 149A Pages: 1359-1363
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Investigation of the candidate region for trigonocephaly in a patient with monosomy 9p syndrome using array-CGH. (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Yamamoto T
  • Journal Title: Am J Med Genet 149A Pages: 1076-1080
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A de novo 1.9-Mb interstitial deletion of 3q13.2q13.31 in a girl with dysmorphic features, muscle hypotonia, and developmental delay. (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Saito K, Yamamoto T
  • Journal Title: Am J Med Genet 149A Pages: 1818-1822
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proximal interstitial lp36 deletion syndrome : the most proximal 3.5-Mb micro deletion identified on a dysmorphic and mentally retarded patient with inv(3)(p14.1q26.2). (2009)
  • Author(s): Shimojima K, Paez MT, Kurosawa K, Yamamoto T
  • Journal Title: Brain Dev 31 Pages: 629-633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nemaline (actin) myopathy with myofibrillar dysgenesis and abnormal ossification. (2009)
  • Author(s): Arai A, Mitsuhashi S, Saito Y, Komaki H, Sakuma H, Nakagawa E, Sugai K, Sasaki M, Yamamoto T., Robertson SP, Nishimura G, Nonaka I, Nishino I
  • Journal Title: Neuromuscular Disorders 19 Pages: 485-488
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vertebral fusion in a patient with supernumerary-der(22)t(11;22) syndrome. (2009)
  • Author(s): Toyoshima M, Yonee C, Maegaki Y, Yamamoto T, Shimojima K, Maruyama S, Kawano Y
  • Journal Title: Am J Med Genet 149A Pages: 1722-1726
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variations in clinical findings of patients with identical tuberous scleros is gene mutations. (2009)
  • Author(s): Sakurai Y, Saito Y, Nanba E, Yamamoto T, Ohno K
  • Journal Title: Yonago Acta Medica 52 Pages: 57-72
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zebrafish gene knockdowns imply roles for human YWHAG in infantile spasms and cardiomegaly.
  • Author(s): Komoike Y, Fuju K, Nishimura A, Hiraki Y, Hayashidani M, Shimojima K, Nishizawa T, Higashi K, Yasukawa K, Saitsu H, Miyake N, Mizuguchi T, Matsumoto N, Osawa M, Kohno Y, Higashinakagawa T, Yamamoto T
  • Journal Title: Genesis (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomic copy number variations at 17p13.3 and epileptogenesis.
  • Author(s): Shimojima K, Sugiura C, Takahashi H, Ikegami M, Takahashi Y, Ohno K, Matsuo M, Saito K, Yamamoto T
  • Journal Title: Epilepsy Res (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A functional analysis of GABARAP on 17p13.1 by knockdown zebrafish.
  • Author(s): Komoike Y, Shimojima K, Liang JS, Fujii H, Maegaki Y, Osawa M, Fujii S, Higashinakagawa T, Yamamoto T
  • Journal Title: J Hum Genet (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypic overlapping of trisomy 12p and Pallister-Killian syndrome.
  • Author(s): Inage E, Suzuki M, Minowa K, Akimoto N, Hisata K, Shoji H, Okumura A, Shimojima K, Shimizu T, Yamamoto T
  • Journal Title: Eur J Med Genet (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interstitial microdeletion of 4p16.3: Contribution of WHSC1 haploinsufficiency to the pathigenesis of developmental delay in Wolf-Hirshhorn syndrome.
  • Author(s): Izumi K, Okuno H, Maeyama K, Sato S, Yamamoto T, Torii C, Kosaki R, Takahashi T, Kosaki K
  • Journal Title: Am J Med Genet (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brainstem disconnection associated with nodular heterotopia and proatlantal arteries.
  • Author(s): Okumura A, Lee T, Shimojima K, Hisada K, Shoji H, Takanashi J, Yamamoto T, Shimizu T, Barkovich JA
  • Journal Title: Am J Med Genet (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Microdeletion and triplication around 17p13 including PAFAH1B/LIS1 in three patients with MR and epilepsy. (2009)
  • Author(s): Yamamoto T, Shimojima K, Sugiura C, Takahashi H, Kubota Y, Takahashi Y, Saito K
  • Organizer: 59th Annual Meeting of American Society of Human genetics
  • Place of Presentation: Honolulu
  • Year and Date: 2009-10-21
• [Presentation] アレイCGH法で明らかになった家族性ゲノムコピー数変化 (2009)
  • Author(s): 山本俊至, 下島圭子, 斎藤加代子
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] 22番染色体q11.21-q11.23重複による精神発達遅滞とてんかん (2009)
  • Author(s): 下島圭子, 今井克美, 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] MODY症例における原因遺伝子領域のgenomic rearrangementの検索 (2009)
  • Author(s): 滝澤美保, 岩崎直子, 山本俊至, 尾形真規子, 渡辺淳, 鶴見昌史, 浅井邦也, 水野杏一, 岩本安彦
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] CADPS2ハプロ不全と広汎性発達障害を合併した1例 (2009)
  • Author(s): 岡本伸彦, 松田圭子, 秋丸憲子, 下島圭子, 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] 先天性大脳白質形成不全の全国疫学調査および遺伝子解析研究の推進について (2009)
  • Author(s): 井上健, 小坂仁, 黒澤健司, 高梨潤, 山本俊至, 岩城明子
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] 16番染色体短腕モノソミーの同胞例 (2009)
  • Author(s): 松尾真理, 永田仁郎, 山本俊至, 下島圭子, 斎藤加代子, 大澤真木子
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] Cerebrocostomandibular syndromeの一女児例 (2009)
  • Author(s): 西恵理子, 山本俊至, 藤巻英彦, 孫田みゆき, 山田恭聖, 水野誠司
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] Diamond-Blackfan貧血の病因候補遺伝子探索を目的としたアレイCGH (2009)
  • Author(s): 菅野仁, 山本俊至, 濱田貴子, 斎藤加代子, 槍澤大樹, 藤井寿一
  • Organizer: 第13回日本遺伝子診療学会大会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2009-07-30
• [Presentation] 筋緊張低下と精神発達遅滞を認め、アレイCGH法で3q13.2q13.31の1.9-Mbの中間部欠失を認めた1女児例 (2009)
  • Author(s): 下島圭子, 斎藤加代子, 山本俊至
  • Organizer: 第33回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • Place of Presentation: 西宮
  • Year and Date: 2009-07-24
• [Presentation] 16歳で確定診断に至った21qモノソミーモザイクの一例 (2009)
  • Author(s): 松尾真理, 渥美聡, 下島圭子, 小森穂子, 斎藤加代子, 大澤真木子, 山本俊至
  • Organizer: 第33回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • Place of Presentation: 西宮
  • Year and Date: 2009-07-24
• [Presentation] アレイCGH法によるデジタル染色体解析の進歩 (2009)
  • Author(s): 山本俊至
  • Organizer: 第51回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 米子
  • Year and Date: 2009-05-28
• [Presentation] 高密度オリゴアレイCGH法による微細染色体異常診断と遺伝カウンセリング (2009)
  • Author(s): 山本俊至, 下島圭子, 斎藤加代子
  • Organizer: 第112回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2009-04-19
• [Presentation] 多発奇形と精神発達遅滞を伴いアレイCGH法により5q31に5Mbの欠失を認めた女児例 (2009)
  • Author(s): 下島圭子, 近藤章子, 坂田晋史, 大野耕策, 山本俊至
  • Organizer: 第112回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2009-04-19
• [Presentation] 14番由来のマーカー染色体を持ちWest症候群をきたした14番染色体母性片親性ダイソミーの1例 (2009)
  • Author(s): 遠山潤, 長崎啓祐, 山本俊至, 斉藤伸治
  • Organizer: 第32回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2009-04-16
• [Presentation] EP300遺伝子領域の重複はRubinstein-Taybi症候群の臨床症状の一部を生じる (2009)
  • Author(s): 下島圭子, 田中恭子, 山本俊至
  • Organizer: 第32回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2009-04-16
• [Presentation] 声帯麻痺が主症状の13番染色体長腕部分欠失の一例 (2009)
  • Author(s): 高野由紀子, 大森意索, 清水光政, 渡邊とよ子, 山本俊至
  • Organizer: 第32回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2009-04-16
• [Presentation] Wolf-Hirshhorn症候群責任領域の検討 (2009)
  • Author(s): 奥野博庸, 前山克博, 佐藤清二, 山本俊至, 鳥居千春, 小崎里華, 小崎健次郎
  • Organizer: 第32回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2009-04-16