2009 Fiscal Year Annual Research Report
アデニル酸シクラーゼを標的とした副作用のない動脈管制御の開発
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21591418
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
岩崎 志穂 Yokohama City University, 医学部, 准教授 (10347338)
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| Keywords | 動脈管 / アデニル酸シクラーゼ |
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| Research Abstract |
動脈管のコントロールに対し現在使用されているプロスタグランジン(PG)関連の薬剤は副作用が問題となる事が多い。動脈管閉鎖には血管収縮およびヒアルロン酸(HA)分泌に基づく内膜肥厚が関与しておりプロスタグランジンE(PGE)は両者に作用している。本研究では、PGEの作用を介しているアデニル酸シクラーゼ(AC)のアイソフォームが、血管拡張と内膜肥厚への選択的な作用を持つか否かを調べる事で副作用の少ない新薬を開発することを目的とした。先行実験ではAC2、 6が動脈管で高発現しておりHA分泌にはAC6が作用していた。21年度はAC2/6刺激薬:6-[N-(2-isothiocyanatoethyll) aminocarbonyl] forskolin (FDI)、 AC5/6刺激薬:6-[3-(dimethylamino)propiony1]-1415-dihydroforskolin(FD6)の作用を中心に調べた。(1)単離した動脈管を用いた血管拡張作用に関する検討:FD1、 FD6ともにindomethacinによって収縮した動脈管を拡張させた。(2)動脈管平滑筋初代培養細胞(DA SMC)を用いた内膜肥厚に関する検討:HA産生はFD1では不変、FD6では亢進した。PGE1によるHA産生はsiRNAでのAc6発現抑制で抑制されたがAC2またはAC5の発現抑制下では抑制されず、AC6の過大発現で亢進したがAC2/AC6を同時に過大発現すると亢進しなかった。FD1ではAC2とAC6の同時作用でHA産生が亢進せず、FD6ではAC6の作用により亢進する事が示唆された、(3)器官培養による内膜肥厚の検討;AC2過剰発現では内膜肥厚は認めず、AC6過剰発現では認めた。またAC2/AC6同時の過剰発現では内膜肥厚は抑制された。
以上より内膜肥厚を生じさたず血管拡張作用を認めるFD1が今後の新薬としての候補となりうる。
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