組織特異的遺伝子改変マウスを用いた皮膚腫瘍形成における膜型上皮細胞成長因子の解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591434
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 白方 裕司 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (50226320)
• Keywords: 遺伝子改変 / マウス / HB-EGF / EGFR / carcinogenesis / テトラサイクリン / トランス活性化 / shedding阻害

Research Abstract

表皮の増殖・分化は多くの細胞成長因子により制御されており、最も重要なものはEGFファミリーである。我々が作製した表皮特異的HB-EGFノックアウトマウスは、外見は正常であるが創傷治癒が遅延し、HB-EGFは創傷治癒機転の早期に誘導されることを見いだした。皮膚悪性腫瘍形成においてもHB-EGFが重要な働きをしているのではないかと考え、化学発癌と紫外線発癌におけるHB-EGFの役割について明らかにすることを目的とした。本年度はテトラサイクリン誘導型HB-EGFトランスジェニックマウスを2種類(遊離型HB-EGFを発現するマウスと、酵素により遊離型に切断されない膜型HB-EG)を作製した。表皮特異的に発現誘導させるため、ケラチン5プロモーターTetOnトランスジェニックマウスを作製し、これらのマウスを交配し表皮特異的テトラサイクリン誘導型HB-EGFトランスジェニックマウスを作製した。このマウスを出生時から30週齢まで観察したが、ドキシサイクリン非投与では皮膚の明らかな異常は認めなかった。12週齢からドキシサイクリン配合餌に変更したマウスでは投与2週後頃より皮膚の肥厚がみられるようになり紅斑、鱗屑と過角化がみられた。組織学的検索では過角化、錯角化、表皮の肥厚と真皮内炎症性細胞浸潤が認められ、尋常性乾癬の病変と類似していた。このマウスを増やしTPAを用いた化学発癌と紫外線照射による発癌について検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Auto- and cross-induction by betacellulin in epidermal keratinocytes. (2010)
  • Author(s): Shirakata Y, Tokumaru S, Sayama K, Hashimoto K
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 58 Pages: 162-164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammatory mediator TAK1 regulates hair follicle morphogenesis and anagen induction shown by using keratinocyte-specific TAK1-deficient mice. (2010)
  • Author(s): Sayama K, Kajiya K, Sugawara K, Sato S, Hirakawa S, Shirakata Y, Hanakawa Y, Dai X, Ishimatsu-Tsuji Y, Metzger D, Chambon P, Akira S, Paus R, Kishimoto J, Hashimoto K
  • Journal Title: PLoS One Volume: 5 Pages: e11275
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] E2 Polyubiquitin-conjugating enzyme Ubc13 in keratinocytes is essential for epidermal integrity. (2010)
  • Author(s): Sayama K, Yamamoto M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Tohyama M, Tokumaru S, Shin MS, Sakurai H, Akira S, Hashimoto K
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 30042-30049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PPARγ mediates innate immunity by regulating the 1α,25-dihydroxyvitamin D3 induced hBD-3 and cathelicidin in human keratinocytes. (2010)
  • Author(s): Dai X, Sayama K, Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yang L, Hirakawa S, Hashimoto K
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 60 Pages: 179-186
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of epidermal keratinocytes by growth factors. (2010)
  • Author(s): Shirakata Y
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 59 Pages: 73-80
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Deletion of SOCS3 in the epidermis causes impaired skin wound healing in vivo. (2010)
  • Author(s): Shirakata Y, Yang L, Tsuda T, Tohyama M, Miyawaki S, Kameda K, Sayama K, Yoshimura A, Hashimoto K
  • Organizer: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
  • Year and Date: 20100908-20100911
• [Presentation] Successful treatment of severe pemphigus vulgaris with high-dose intravenous immunoglobulin. (2010)
  • Author(s): Shirakata Y, Ishikawa M, Murakami S, Hashimoto K
  • Organizer: 9^<th> Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • Place of Presentation: Weimar, Germany
  • Year and Date: 20100609-20100612