非ステロイド性抗炎症薬の神経保護と神経毒性に関する脳代謝画像研究

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591482
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 村田 哲人 福井大学, 医学部, 准教授 (80200294)
• Keywords: 脳スライス / グルコース代謝 / NSAIDs / ポジトロン / ミトコンドリア機能 / 神経毒性 / 神経保護 / アラキドン酸

Research Abstract

前年度、様々な非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)がラット新鮮脳切片の局所脳グルコース代謝(CMRglc)に及ぼす継時的な変化について、[^<18>F]2-fluoro-2-deoxy-D-glucose([^<18>F]FDG)をトレーサーとして、dynamic positron autoradiography technique (dPAT)を用いて検討した。古典的な非選択的NSAIDsのサリチル酸やインドメタシンでは、調べた全ての脳部位で濃度依存的(100μM～1mMの範囲で)に、また選択的COX-2阻害薬のセレコキシブでは全ての脳部位でそれよりもはるかに低い濃度域(3～100μMの範囲で)で、いずれもCMRglcが亢進した。これらNSAIDsによるCMRglcの増加は、細胞内カルシウムのキレート剤であるBAPTA-AMによりほぼ完全に抑制され、COX選択性に依存しない細胞内カルシウム上昇の関与が示唆された。本年度は、dPATと同一の灌流装置を用いてNSAIDsおよびテトラゾリウム塩WST-1(ミトコンドリア内脱水素酵素により還元されて生成したホルマザン色素を比色定量することでミトコンドリア機能を測定する)を含む灌流液で脳切片をインキュベートし、組織中の発色を分光光度計で測定した。その結果、古典的な非選択的NSAIDs(サリチル酸やインドメタシン)では、CMRglcの亢進を認めたのとほぼ同等の濃度で、ミトコンドリア機能が対照群に比べて有意に低下した(セレコキシブなどの選択的COX-2阻害薬については検討中)。以上より、今年度検討した非選択的NSAIDsでは、細胞内カルシウム上昇を介してミトコンドリアの好気的糖代謝が低下し、代償的に嫌気的糖代謝が亢進したと想定され、これらの脳内代謝活動の変化が、NSAIDsの神経毒性および細胞傷害性の副作用(Reye脳症など)の発症に関与する可能性が示唆された。今後、さらにNSAIDsの作用機序や神経毒性のメカニズムを掘り下げ、副作用の少ないより有用性の高いNSAIDs開発への糸口を探ることは極めて重要と考えられる。