核内転写因子PPARγの虚血性神経細胞障害保護機構の解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591835
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 木内 博之 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (30241623)
• Keywords: PPARγ / 脳虚血 / アポトーシス / Akt

Research Abstract

PPARγ作動薬であるチアゾリジン誘導体は血糖降下とインスリン抵抗性の改善作用を有する糖尿病治療薬であるが、抗炎症作用や抗動脈硬化作用、ならびにアポトーシス抑制効果などの多面的臓器保護作用を示すことが報告されている。我々は、ラット一過性前脳虚血モデルを使用し、脳虚血におけるアポトーシスを基盤とする神経細胞障害に対するPPARγ作動薬の効果とその脳保護機序について検討した。研究の結果、PPARγ作動薬であるピオグリタゾンの経口投与は、容量依存的にラットの海馬神経細胞死を抑制することが示された。また、免疫染色の結果より、ピオグリタゾンの投与は、脳虚血後の海馬CA1神経細胞におけるリン酸化Akt、リン酸化Badの発現を元進させた。このことより、PPARγ作動薬はAktのリン酸化を促進し、その下流のアポトーシス誘導蛋白であるBadをリン酸化することで不活化し、神経細胞保護効果を示すことが示唆された。今後は、western blotによる定量的な評価をすすめるとともに、Aktの下流に存在するglycogen synthase kinase-3β、MDM2、caspase 9などの他の蛋白質に関しても検討を進める予定である。また、Aktを中心とする細胞生存シグナルのみならず、JNKやp53を介する細胞死シグナルに関しても検討を行う予定である。これら内因性機序により惹起されるアポトーシスに対するPPARγの作用を解明することは、脳梗塞の新しい治療の開発に寄与すると考えられる。