ATP・活性酸素産生系による骨関節破壊制御に関する分子疫学的研究

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591965
• Research Institution: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• Principal Investigator: 宮崎 剛 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50376480)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮本 恵成 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (10345217) ; 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (50282661)
• Keywords: 破骨細胞 / ミトコンドリア / ミトコンドリア転写因子A / 骨吸収 / 関節リウマチ / スーパーオキシドディスムターゼ

Research Abstract

破骨細胞を介した関節リウマチ(RA)骨破壊の制御により、RAによる日常生活活動度の低下を予防することを最終目的とする。我々はこれまで破骨細胞骨吸収におけるミトコンドリアの役割を解析してきた。本研究では、ミトコンドリアで重要な役割をはたしているATP産生を維持するTfamに注目する。この遺伝子の破骨細胞特異的ノックアウトマウスを作製し、その骨破壊メカニズムを解析することにより、RA骨破壊制御への新たな筋道を見つけることを目的とする。
昨年度は、Tfam flox/flox CatK-Cre+/-マウス(破骨細胞特異的コンディショナルノックアウトマウス:cKOマウス)の破骨細胞の解析を行った。Tfam cKO破骨細胞の延命は有意に阻害されており、破骨細胞においてミトコンドリアが自発的apoptosisに重要な役割を果たしていることが示唆された。意外なことに、このTfam cKO破骨細胞の生存期間が短くなるにもかかわらず、骨吸収機能は亢進していた。これにより、寿命の短い破骨細胞の方が、骨吸収という重要な機能が高まるという一見矛盾した結果が示唆された。Tfam cKO破骨細胞では、細胞内ATP量が低下していたため、この細胞内ATP濃度が、破骨細胞の延命・骨吸収機能に大きな役割を持っているのではないかと考えられた。一方、細胞内ATPから細胞外へリリースされたATPは、逆に破骨細胞骨吸収に阻害的に働いていることを明らかにした。細胞内ATP濃度と細胞外ATP濃度のバランスが、破骨細胞の延命・骨吸収機能に影響を与えていると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Antibodies against muscle-specific kinase impair both presynaptic and postsynaptic functions in a murine model of myasthenia gravis (2012)
  • Author(s): Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Hotta H, Desaki J, Kishi M, Konishi T, Nishino Y, Miyazawa A, Maruyama N, Shigemoto K
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 180(2) Pages: 798-810
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajpath.2011.10.031.ISSN:0002-9440.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 3,4-Diaminopyridine improves neuromuscular transmission in a MuSK antibody-induced mouse model of myasthenia gravis (2012)
  • Author(s): Mori S, Kishi M, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada s, Miyazaki T, Konishi T, Maruyama N, Shigemoto K
  • Journal Title: J Neuroimmunol Volume: 245 Pages: 75-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.02.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytoplasmic Superoxide Causes Bone Fragility Owing to Low-Turnover Osteoporosis and Impaired CollagenCross-Linking (2011)
  • Author(s): Hidetoshi Nojiri, Yoshitomo Saita, Daichi Morikawa, Keiji Kobayashi, Chizuru Tsuda, Tsuyoshi Miyazaki. Mitsuru Saito, Keishi Marumo, Ikuho Yonezawa, Kazuo Kaneko, Takuji Shirasawa, Takahiko Shimizu
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 26 Pages: 2682-94
  • DOI: 10.1002/jbmr.489
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Maintenance of mitochondrial DNA copy number is essential for osteoclast survival and bone resorption (2011)
  • Author(s): Tsuyoshi Miyazaki, Shuuichi Mori, Kazuhiro Shigemoto, Nils-Goran Larsson, Takeshi Nakamura, Shigekaki Kato, Tomoki Nakashima, Hiroshi Takayanagi, Sakae Tanaka
  • Organizer: 1^<st> Bio-Rheumatology Internationla Congress Tokyo 8^<th> GARN meeting Tokyo
  • Place of Presentation: Maihama, Japan
  • Year and Date: 20111114-20111116