2011 Fiscal Year Annual Research Report
婦人科癌転移の糖鎖機能解析と認識糖鎖抗原に対する新規ヒトモノクローナル抗体の開発
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21592145
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
鈴木 淳 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (00255514)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 雅美 慶應義塾大学, 医学部, 共同研究員 (10276321)
冨永 英一郎 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80276328)
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| Keywords | 婦人科癌 / リンパ節転移 / 糖鎖抗原 / モノクローナル抗体 / 抗体医療 |
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| Research Abstract |
本研究の最終目的はリンパ節転移に対する新たな治療薬のヒト抗体の開発である。これまでの研究でin vivoでリンパ節へ特異的に転移を示す細胞株をリンパ節の転移モデルとして複数樹立した。これらのリンパ節高転移細胞株と低転移細胞株の細胞表面糖鎖構造の比較解析にglycoblotting法を利用し、質量分析にてリンパ節転移との関連性が高い糖鎖構造を特定した。解析結果より子宮体癌細胞株においては高転移株では高マンノース型の糖鎖構造が相対的に増加し、低転移株ではより複合型糖鎖構造が増加していることが判明した。さらに分子レベルでの解析では、DNAマイクロアレイにて両細胞間の発現分子の差を検討し、転移能に関連する分子の修飾糖鎖抗原遺伝子背景の解析も行った。以上の解析結果をもとに、転移関連糖鎖抗原を発現する腫瘍細胞の精製方法を開発し、転移能にかかわる特定の細胞表面の糖鎖構造を精製して免疫原として、新たな治療薬のヒト型モノクローナル抗の作製を進めてきた。
作製したHMOCC-1抗体は婦人科癌の中でも卵巣癌に対して抗腫瘍効果を示し、その認識糖鎖抗原は硫酸化糖鎖抗原であることが判明した。In vitroの認識抗原の検証実験にて、硫酸転移酵素であるGal3ST3および糖転移酵素であるβ3GNT7遺伝子の発現ベクターを細胞に遺伝子導入し、両遺伝子の強制発現の条件のみが本抗体の認識糖鎖構造を合成することが確認された。本抗体が特異的に認識する糖鎖抗原は婦人科癌では初めて報告される糖鎖構造であり、その抗原決定糖鎖構造がSO3→3Galβ1→4GlcNAcβ1→3(±SO3→6)Galβ1→4GlcNAcβ1→であることを解明した。臨床応用へ向けて本抗体の詳細な抗腫瘍効果およびリンパ節転移の抑制効果を現在検討している。本研究にて婦人科癌を特異的に認識する、治療効果を有する抗体を確立した。
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