PPARガンマKOマウスを用いた敗血症モデル毛細血管内皮細胞の果たす役割の検討

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21592303
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 國元 文生 Gunma University, 医学部, 准教授 (70125847)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 磯 達也 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10400756)
• Keywords: 敗血症 / 毛細血管内皮細胞 / 脂肪酸代謝 / 糖代謝 / 心機能 / PPARγ / FABP4 / FABP5

Research Abstract

重症感染症は敗血症を引き起こし、その過剰な免疫反応により敗血症性ショックを惹起する。敗血症および敗血症性ショックにより多臓器不全が生じ、主な死因のひとつが心機能低下による心不全である。近年、重症患者の有病率や予後を改善するとの考えのもとにインスリン療法が施行される。しかし集中治療部には大量のインスリン投与を必要とする患者が少なからず存在し、このような患者では、血糖値の日内変動が大きくなるばかりか、低血糖の危険が増す。ここで申請者は核内受容体であるPPARγに注目した。PPARγ活性化には血糖値安定化作用があり、インスリン使用量を減少させることができるだけではなく、抗炎症作用、血管内皮保護作用、微小循環改善作用などにより重症患者の予後を改善する可能性が報告されている。申請者は毛細血管内皮細胞にもPPARγが豊富に発現している事実をつきとめ、その機能について研究を進めてきた。毛細血管内皮細胞の大きな役割は、循環血液中のエネルギー基質を心筋・骨格筋細胞や脂肪細胞に供給することにある。申請者は、毛細血管内皮細胞におけるPPARγの発現に一致して、その標的遺伝子である輸送蛋白FABP4,FAT/CD36やFABP4の類似タンパクであるFABP5も毛細血管内皮細胞に豊富に発現していることを見出た。
内皮特異的PPARγノックアウトマウスではFABP4の発現が低下し、心臓における脂肪酸の取り込みが野性型の約60%に低下した。申請者は、このマウスの心臓における毛細血管を介するエネルギー代謝の障害が、敗血症時の心機能や生命予後に影響を及ぼすと予想した。しかしながら、リポポリサッカライド投与により作製された敗血症モデルでは、野生型と内皮特異的PPARγノックアウトマウスで、生存率に有意差を認めなかった。現在、劇的に糖代謝が増加し脂質代謝が減少するFABP4/5ダブルノックアウトマウスを用いて、内皮細胞を介するエネルギー代謝の変化が、敗血症の生命予後や心機能に影響を及ぼすか否か検討中である。

Research Products

• [Journal Article] Marked high density lipoprotein deficiency due to apolipoprotein A-I Tomioka(codon 138 deletion). (2009)
  • Author(s): Wada M, Iso T, Asztalos BF, Takama N, Nakajima T, Seta Y, Kaneko K, Taniguchi Y, Kobayashi H, Nakajima K, Schaefer EJ, Kurabayashi M.
  • Journal Title: Atherosclerosis 207(1) Pages: 157-161
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch signaling induces osteogenic differentiation and mineralization of vascular smooth muscle cells : role of Msx2 gene induction via Notch-RBP-JK signaling. (2009)
  • Author(s): Shimizu T, Tanaka T, Iso T, Doi H, Sato H, Kawai-Kowase K, Arai M, Kurabayashi M.
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29(7) Pages: 1104-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch signaling regulates the differentiation of bone marrow-derived cells into smooth muscle-like cells during arterial lesion formation. (2009)
  • Author(s): Doi H, Iso T, Shiba Y, Sato H, Yamazaki M, Oyama Y, Akiyama H, Tanaka T, Tomita T, Arai M, Takahashi M, Ikeda U, Kurabayashi M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 381 Pages: 654-659
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Osteogenic Transcription Factor Runx2 Suppresses Atrial and B-type Natriuretic Peptide Gene Expression in Rat Cardiac Myocytes (2010)
  • Author(s): Takehiro Nakahara, Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Keiko Kowase, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-07
• [Presentation] Runx2 inhibits TGF-induced Connective Tissue Growth Factor Gene Expression through Physical Association with Smad3 in Vascular Smooth Muscle Cells (2010)
  • Author(s): Yoshiaki Ohyama, Toru Tanaka, Takehisa Shimizu, Hiroko Sato, Norimichi Koitabashi, Hiroshi Doi, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-07
• [Presentation] Notch and BMP2 Signalings Cooperatively Enhance Runx2-mediated Induction of Osteoblastic Phenotype in Vascular Smooth Muscle Cells (2010)
  • Author(s): Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Keiko Kowase, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Bone Morphogenetic Proteins Works as Instructive Signals to Specify Smooth Muscle Cell Differentiation Induced by Notch Signaling (2010)
  • Author(s): Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Takehiro Nakahara, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Identification of Four Novel Mutations in SCN5A in Brugada Syndrome (2010)
  • Author(s): Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Akohiko Saitoh, Tadanobu Irie, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Peroxisome Proliferator Activated Receptor-Alpha Regulates Transendothelial Fatty Acid Transport in Capillary Endothelial Cells in Heart (2010)
  • Author(s): Yuji Shinagawa, Tatsuya Iso, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Muscle-Type Capillary Endothelial Cells Actively Transport Fatty Acids via Intracellular Fatty Acid Binding Protein-4 and -5 (2010)
  • Author(s): Tatsuya Iso, Kazuhisa Maeda, Hirofumi Hanaoka, Toshihiro Suga, Hiroki Matsui, Kosaku Goto, Masashi Arai, Keigo Endo, Gohkan Hotamisligil, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-05
• [Presentation] Runx2 Inhibits TGFβ-induced Connective Tissue Growth Factor Gene Expression Through Physical Association with Smad3 in Vascular Smooth Muscle Cells (2009)
  • Author(s): Yoshiaki Oyama, Toru Tanaka, Takehisa Shimizu, Hiroko Sato, Norimichi Koitabashi, Hiroshi Doi, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-18
• [Presentation] Notch-Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma2 Pathway Regulates Transendothelial Fatty Acid Transport via Induction of Fatty Acid Binding Protein 4 and Fatty Acid Translocase in Capillary Endothelial Cells in Heart (2009)
  • Author(s): Kosaku Goto, Tatsuya Iso, Toshihiro Suga, Hiroki Matsui, Masashi Arai, Frank J Gonzalez, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-17
• [Presentation] Bone Morphogenetic Protein-2(BMP-2)and BMP-7 Act as Instructive Factors to Specify Notch Signaling Controlling Smooth Muscle Cell Phenotype (2009)
  • Author(s): Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Tatsuya Iso, Keiko Kawai-Kowase, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-17
• [Presentation] Muscle-Type Capillary Endothelial Cells Actively Transport Fatty Acids via Intracellular Fatty Acid Binding Protein-4 and -5 (2009)
  • Author(s): Tatsuya Iso, Kazuhisa Maeda, Hirofumi Hanaoka, Toshihiro Suga, Hiroki Matsui, Kosaku Goto, Masashi Arai, Keigo Endo, Gohkan Hotamisligil, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-16
• [Presentation] Increased Stearoyl-CoA Desaturase-1 Expression in Obese and Diabetic Heart Plays a Protective Role Against Fatty Acid-Induced Cardiac Dysfunction (2009)
  • Author(s): Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Daisuke Iijima, Kenichi Sekiguchi, Tatsuya Iso, Masahi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-16