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2011 Fiscal Year Annual Research Report

難治性疼痛の克服:G蛋白共役型受容体同時活性化による鎮痛耐性形成の回避

Research Project

Project/Area Number 21600009
Research Institution独立行政法人国立がん研究センター

Principal Investigator

上園 保仁  独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)

KeywordsGABAB receptor / Xenopus oocyte / Tolerance / Opioids / FRET / β-arrestin / ketamine / receptor internalization
Research Abstract

モルヒネが効かない痛みに対し、欧米諸国では髄腔内モルヒネ投与に加え、脊髄GABA_B受容体活性化による髄腔内バクロフェン(ITB)療法が行われている。しかしこれらは持続投与により鎮痛効果が減弱するため、効果の維持のためには濃度を上げざるを得ず、このことが耐性に繋がる。この減弱効果は、μオピオイド受容体、GABA_B受容体の持続的活性化による脱感作が関与する。μ受容体の脱感作にはG protein-coupled receptor kinase 2(GRK2),GRK3が、GABA_B受容体脱感作にはGRK4,GRK5という受容体リン酸化酵素が関与しており、この効果は特に高濃度リガンドで認められる。従って低濃度リガンド併用(低用量モルヒネ+バクロフェン)で鎮痛効果が維持できれば、臨床においても脱感作や耐性の発現が少ないと考えた。また、脱感作を抑制する薬物を見いだせればその薬物を併用することで耐性防止につながると考えた。本研究では、
(1)NMDA受容体アンタゴニストである麻酔薬ケタミンとバクロフェンを組み合わせると受容体脱感作が抑制されることを見いだし(Ando et al., 2011)、ケタミンとバクロフェンの併用という臨床研究の基礎データを構築した。
(2)耐性形成には細胞内への受容体陥入が重要であることがわかっているが、GABA_B受容体は陥入に関与するβ arrestinとの会合ができないため、脱感作はするも、陥入は起きないことを明らかにした(Sudo et al.,2012).
(3)クローン化μ受容体、GABA_B受容体、GRK2、GRK4、および内向き整流性Kチャネルを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、低濃度バクロフェン(1μM)+モルヒネ(3μM)は、単独高濃度リガンドで起こるKチャネル活性化と同等の活性を示し、少量バクロフェン+モルヒネは、高濃度の処置と比較し、受容体脱感作がほとんど起きないことを見いだした。
(4)髄腔内投与による鎮痛耐性の克服としてバクロフェン+ケタミン、低濃度モルヒネ+バクロフェンの投与法が耐性を起こしにくい方法であることを基礎レベルで明らかにした。動物モデル(ラット疼痛モデル)でこのことを明らかにし、さらに臨床応用の基礎データを蓄積し、将来の臨床研究につなげていく予定である。

  • Research Products

    (23 results)

All 2012 2011

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (11 results)

  • [Journal Article] GABA_B receptors do not internalize after baclofen treatment possibly due to lack of the β-arrestin association ; a real-time visualization study2012

    • Author(s)
      Sudo Y
    • Journal Title

      Synapse

      Volume: (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potentiation of ghrelin signaling attenuates cancer anorexia-cachexia and prolongs survival2011

    • Author(s)
      Fujitsuka, N., Asakawa, A., Uezono, Y., Minami, K., Yamaguchi, T., Niijima, A., Yada, T., Maejima, Y., Sedbazar, U., Sakai, T., Hattori, T., Kase, Y., Inui, A.
    • Journal Title

      Transl Psychiatr

      Volume: 1 Pages: 23

    • DOI

      DOI:10.1038/tp.2011.25

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] がん患者の症状緩和に役立つ漢方薬-漢方薬の有効性を示す、臨床につながる基礎研究-2011

    • Author(s)
      上園保仁
    • Journal Title

      がん患者と対症療法

      Volume: 22(2) Pages: 140-146

  • [Journal Article] がん患者の症状緩和のために-がん悪液質の予防、症状改善をめざす基礎医学研究2011

    • Author(s)
      上園保仁
    • Journal Title

      がん患者と対症療法

      Volume: 22(1) Pages: 58-63

  • [Journal Article] Effects of sevoflurane on voltage-gated sodium channel Nav1.8, Nav1.7, and Nav1.4 expressed in Xenopus oocytes2011

    • Author(s)
      Yokoyama T
    • Journal Title

      J Anesth

      Volume: Vol.25 Pages: 609-613

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sevoflurane inhibits the μ-opioid receptor function expressed in Xenopus oocytes2011

    • Author(s)
      Minami K
    • Journal Title

      Pharmacology

      Volume: Vol.88 Pages: 127-132

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transcriptional up-regulation of cell surface Nav1.7 sodium channels by insulin-like growth factor-1 via inhibition of glycogen synthase kinase-3β in adrenal chromaffin cells : enhancement of ^<22>Na^+ influx, ^<45>Ca^<2+> influx and catecholamine secretion2011

    • Author(s)
      Yanagita T
    • Journal Title

      Neuropharmacology

      Volume: Vol.61 Pages: 1265-1274

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Possible involvement of β-endorphin in a loss of the coordinated balance of μ-opioid receptors trafficking processes by fentanyl2011

    • Author(s)
      Imai S
    • Journal Title

      Synapse

      Volume: Vol.65 Pages: 962-966

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Possible involvement of prolonging spinal μ-opioid receptor desensitization in the development of antilhyperalgesic tolerance to μ-opioids under a neuropathic pain-like state2011

    • Author(s)
      Narita M
    • Journal Title

      Addict Biol

    • DOI

      10.1111/j.1369-1600.2011.00354.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 非ステロイド性鎮痛薬およびアセトアミノフェンによる重篤な副作用2011

    • Author(s)
      鈴木雅美
    • Journal Title

      Anesthesia 21 Century

      Volume: 13巻 Pages: 57-61

  • [Journal Article] 腸管神経叢に発現している消化管運動制御受容体と、それらをターゲットにした消化管機能改善薬2011

    • Author(s)
      上園保仁
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 238巻 Pages: 904-908

  • [Journal Article] パクリタキセル誘発性末梢神経障害のメカニズム2011

    • Author(s)
      宮野加奈子
    • Journal Title

      ペインクリニック

      Volume: 32巻 Pages: 1491-1498

  • [Presentation] 癌性腹膜炎疼痛モデルマウスの脊髄後根神経節におけるμ-opioid受容体およびサブスクンスPの発現変化2012

    • Author(s)
      芦川真帆
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2012-03-16
  • [Presentation] アセトアミノフェン20mg/kg経口投与後のラット脳内AM404濃度2012

    • Author(s)
      村松俊
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2012-03-16
  • [Presentation] シグナルペプチド付加HaloTag-GPCRの細胞膜移行と機能的アッセイ2012

    • Author(s)
      須藤結香
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2012-03-15
  • [Presentation] carboplatinによるtransient receptor potential ankyrin 1活性増強作用機序の解明2012

    • Author(s)
      宮野加奈子
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2012-03-15
  • [Presentation] ラベルフリーで細胞機能をアッセイできるシステム、CellKeyTMを用いた各種GPCR, Ion channelの活性評価2011

    • Author(s)
      上園保仁
    • Organizer
      第64回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      KKRホテル博多(福岡県)
    • Year and Date
      2011-11-20
  • [Presentation] carboplatinはprotein kinase Aを介してtransient receptor potential ankyrin 1活性を増強させる2011

    • Author(s)
      宮野加奈子
    • Organizer
      第64回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      KKRホテル博多(福岡県)
    • Year and Date
      2011-11-20
  • [Presentation] vinblastineとcarboplatinはPKAを介してhuman TRPA 1を活性化する2011

    • Author(s)
      宮野加奈子
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2011-10-05
  • [Presentation] 各種オピオイド製剤によるオピオイド耐性の違いを明らかにする-オピオイド受容体への作用メカニズム解析を通して2011

    • Author(s)
      上園保仁
    • Organizer
      第5回日本緩和医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      幕張(千葉県)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-24
  • [Presentation] がんによる神経障害に起因する難治性疼痛発現メカニズムの解析2011

    • Author(s)
      鈴木雅美
    • Organizer
      第5回日本緩和医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      幕張(千葉県)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-24
  • [Presentation] 電位依存性ナトリウムチャネルNav1.8,Nav1.7,Nav1.4におけるセボフルレンの効果2011

    • Author(s)
      横山徹
    • Organizer
      日本麻酔科学会第58回学術集会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(兵庫県)
    • Year and Date
      2011-05-20
  • [Presentation] The synergistic effects of herbal pungents 6-gingerol (6GC) 6-shogaol (6SG) and hydroxy α-sanshool (HAS) on in vitro peristaltic motility of isolated rat colon : Lessons from the unique prokinetic activity of Japanese traditional medicine daikenchuto2011

    • Author(s)
      Ohtake N
    • Organizer
      Digestive Disease Week 2011
    • Place of Presentation
      McCormick Place (Chicago, USA)
    • Year and Date
      2011-05-07

URL: 

Published: 2013-06-26  

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