リガンドからのアプローチによる動物レクチン機能の解析と応用

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21603007
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 石田 秀治 岐阜大学, 応用生物科学部, 教授 (20203002)
• Keywords: MBP / シグレック / 動物レクチン / シアル酸 / ルイスa

Research Abstract

シグレックはシアル酸依存性イムノグロブリンスーパーファミリーの総称で、シアル酸を含む糖鎖をリガンドとして認識することで種々の生物機能を担っている。シグレック-2はCD22とも呼ばれ、B細胞表面上に存在し、同一細胞上に存在するシアリルα(2-6)ガラクトースを認識することで、B細胞の機能(抗体産生)を抑制的に制御する。本研究では、シグレック-2のリガンド構造要求性を解明し、それに基づき阻害剤を設計することで、シグレック-2の機能を阻害すること、即ち免疫抑制を解除することを目的として研究を進めてきた。昨年度の研究で、シグレック-2のリガンドの鍵構造であるシアル酸をモチーフにして、その2位及び9位に芳香族置換基を導入することで、nMのレベルでシグレック-2を阻害する物質を見出した。
本化合物は、個体レベル(マウス)でも免疫抑制の解除(免疫の活性化)効果を示し、インフルエンザ感染に対する抵抗性試験では、シグレック-2欠損マウスと同様に感染抵抗性を増大させた。今年度の研究では、本化合物の大量合成法の確立を達成した。また当該化合物を合成展開し、より強い活性を示す化合物を見出した。この化合物はPET標識への応用が可能であり、非常に有用である。
マンノース結合タンパク質(MDP)リガンドの合成においては、鍵中間体となるルイスA3糖の構築に成功し、適切な保護基に変換することで、グルコシル化反応供与体(ドナー)とグルコシル化反応受容体(アクセプター)に導いた。またネオラクトサミンを用いて合成ブロックの縮合反応を検討し、最適条件を確立した。今後、上述のルイスA3糖ドナーとアクセプターを確立した条件で縮合することで、目的とするルイスAオリゴマーの構築が達成されると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Identification of rare 6-deoxy-D-altrose from an edible mushroom (Lactarius lividatus) (2012)
  • Author(s): Tako, M., Dobashi, Y., Tamaki, T., Konishi, T., Yamada, M., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Carbohydr.Res. Volume: 350 Pages: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.carres.2011.12.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the disialic acid-embedded glycan part of ganglioside HPG-1 (2011)
  • Author(s): Shimizu, H., Iwayama, Y., Imamura, A., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Biosci.Biotech.Biochem. Volume: 75 Pages: 2079-2082
  • DOI: 10.1271/bbb.110619
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of a multivalent heterobifunctional CD22 ligand as apotential immunomodulator (2011)
  • Author(s): Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Daikoku, S., Kanie, O., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Synthesis Volume: 18 Pages: 2968-2974
  • DOI: 10.1055/s-0030-1260151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-affinity ligands of siglec receptors and their therapeutic potentials (2011)
  • Author(s): Sadagopan, M., Ando, H., Tsubata, T., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Current Medicinal Chemistry Volume: 18 Pages: 3537-3550
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the glycan moiety of ganglioside HPG-7 with an unusualtrimer of sialic acid as the inner sugar residue (2011)
  • Author(s): Iwayama, Y., Ando, H., Tanaka, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Chem.Comm. Volume: 47 Pages: 9726-9728
  • DOI: 10.1039/c1cc13200h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of a set of C9 N-acyl Neu5Ac2en mimetics as viral sialidase selective inhibitors (2011)
  • Author(s): Sadagopan, M., Sriwilaijaroen, S., Moriya, S., Ando, H., Miyagi, T., Suzuki, Y., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Int.J.Med.Chem. Volume: 2011 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1155/2011/539245
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 6-deoxy-D-altrose used as an authentic sample to identify anunknown monosaccharide isolated from the fruiting body of an edible mushroom (2011)
  • Author(s): Yamada, M., Yoshida, F., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M., Tako, M.
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 82 Pages: 1699-1704
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The first total synthesis of ganglioside Ga1NAc-GD1a, a target molecule for autoantibodies in Guillain-Barre syndrome (2011)
  • Author(s): Fujikawa, K., Nakashima, S., Konishi, M., Fuse, T., Komura, N., Ando, T., Ando, H., Yuki, N., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Chem.Eur.J. Volume: 17 Pages: 5461-5651
  • DOI: 10.1002/chem.201003357
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The total synthesis of the neurogenic ganglioside LLG-3 isolated from the starfish Linckia laevigata (2011)
  • Author(s): Tamai, H., Ando, H., Tanaka, H., Hosoda-Yabe, R., Yabe, T., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Angew.Chem.Int.Ed.Engl. Volume: 50 Pages: 2330-2333
  • DOI: 10.1002/anie.201006035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD22-Antagonists with nanomolar potency : The synergistic effect of hydrophobic groups at C-2 and C-9 of sialic acid scaffold (2011)
  • Author(s): Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Completo, G.C., Sadagopan, M., Hayashizaki, K., Takaku, C., Tamanaka, T., Takematsu, H., Kozutsumi, Y., Paulson, J.C., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem Volume: 19 Pages: 1966-1971
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.01.060
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A first total synthesis of a hybrid-type ganglioside associated with amyotrophic lateral sclerosis-like disorder (2011)
  • Author(s): Nakashima, S., Ando, H., Imamura, A., Yuki, N., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Chem.Eur.J. Volume: 17 Pages: 588-597
  • DOI: 10.1002/chem.201002184
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Development of ganglioside probes as raft markers (2011)
  • Author(s): Ando, H., Komura, N., Chadda, R., Tsuboi, H., Ikeda, T., Tanaka, K., Suzuki, K., Kusumi, A., Ishida, H., Kiso, M.
  • Organizer: 第71回岡崎コンファレンス～糖鎖分子科学の新たな展望～
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 20111012-20111014
• [Presentation] Development of fluorescent ganglioside probes for characterizing raft meso-domains in the plasma membrane using single-molecule tracking (2011)
  • Author(s): Ando, H., Suzuki, K.G.N., Komura, N., Chadda, R., Tsuboi, H., Ikeda, T., Tanaka, K., Ishida, H., Kusumi, A., Kiso, M.
  • Organizer: 3rd iCeMS Retreat
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 20110930-20111001
• [Presentation] Synthesis and enzymatic study of novel selenoglycoside (2011)
  • Author(s): Ando, T., Ando, H., Kawai, Y.,Tamai, R.,Ishida, H., Kiso, M.
  • Organizer: 16th European Carbohydrate Symposium
  • Place of Presentation: イタリア
  • Year and Date: 20110703-20110707
• [Presentation] 脂質ラフトの1分子追跡実験を指向した蛍光ガングリオシドプローブの合成と機能検証2 (2011)
  • Author(s): 河村奈緒子, 安藤弘宗, 池田泰祐, 鈴木健一, 楠見明弘, 石田秀治, 木曽真
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20110524-20110525
• [Presentation] 蛍光ガングリオジドプローブの合成と1分子追跡実験によるラフト分配特性の解析 (2011)
  • Author(s): 河村奈緒子, 安藤弘宗, 池田泰祐, 鈴木健一, 石田秀治, 楠見明弘, 木曽真
  • Organizer: 第9回糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] トラフナマコ由来生理活性ガングリオシドHPG-7の全合成 (2011)
  • Author(s): 岩山祐己, 安藤弘宗, 石田秀治, 木曽真
  • Organizer: 第9回糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] 新規環状グルコシルセラミド受容体を用いたガングリオシドGa1NAc-GM1bの全合成 (2011)
  • Author(s): 小西美紅, 藤川紘樹, 中島慎也, 河村奈緒子, 安藤弘宗, 石田秀治, 木曽真
  • Organizer: 第9回糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] ALS様疾患に関連するハイブリッド型ガングリオシドの効率的全合成研究 (2011)
  • Author(s): 中島慎也, 安藤弘宗, 今村彰宏, 石田秀治, 結城伸泰, 木曽真
  • Organizer: 第9回糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] シアル酸セレノグリコシドの合成研究 (2011)
  • Author(s): 林知衣香, 毛受雅典, 安藤隆幸, 鈴木康夫, 安藤弘宗, 石田秀治, 木曽真
  • Organizer: 第9回糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Remarks]
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~kassei/