2010 Fiscal Year Annual Research Report
新規プロテインキナーゼC阻害剤の作用機序の解明研究
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21603016
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
袖岡 幹子 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 主任研究員 (60192142)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平井 剛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (50359551)
田村 結城 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 客員研究員 (50442984)
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| Keywords | プロテインキナーゼC / 酵素阻害剤 / Isobenzofuranone誘導体 / ホスファチジルセリン / 構造活性相関 / 有機合成 |
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| Research Abstract |
本研究では、プロテインキナーゼC(PKC)の調節領域に結合して活性を制御する新規isobenzofuranone(IB)誘導体を用いて、その作用機構を解明し、PKCの活性化機構を分子レベルで明らかにすることを目指している。特にPKC活性化能を有する誘導体と同じ基本骨格を有するにもかかわらず、PKCの活性を阻害する誘導体の開発に成功しており、全く新しいタイプのPKC阻害剤開発につながると期待される。
昨年までの研究で、新規阻害剤の中でもアミド型化合物IB-15Aが最も高いPKC阻害活性を示すことを見いだしている。今年度は、まず種々のアミド型化合物を合成し、PKC阻害活性を評価した。その結果、アミド基の疎水性、もしくは嵩高さが増すにつれ、その阻害活性は低下した。一方で、OH基をアミドのα位にもつ化合物はIB-15Aとほぼ同等の阻害活性を示すこともわかった。さらに、IB-15Aの阻害メカニズムを探るため合成した各種誘導体のPKCC1Bドメインへの結合能を評価した。その結果、C1Bドメインへの結合能とPKC阻害活性には相関関係は見られなかった。一方、今年度の計画であったホスファチジルセリン(PS)との関連性を検討するため、IB-15Aの阻害活性に対するPS濃度依存性について検討した。PS濃度の上昇に伴い、PKC阻害活性は減弱したことから、IB-15Aの阻害活性発現にはPSとPKCとの相互作用に何らかの影響与えていることが示唆された。現在は、より詳細なPKC-PS相互作用解析を進めている。
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Research Products
(2 results)
