2011 Fiscal Year Annual Research Report
新規プロテインキナーゼC阻害剤の作用機序の解明研究
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21603016
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
袖岡 幹子 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 主任研究員 (60192142)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平井 剛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (50359551)
田村 結城 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 客員研究員 (50442984)
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| Keywords | プロテインキナーゼC / 酵素阻害剤 / Isobenzofuranone誘導体 / ホスファチジルセリン / 構造活性相関 / 有機合成 |
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| Research Abstract |
本研究では、プロテインキナーゼC(PKC)の調節領域(C1ドメイン)に結合して活性を制御する新規isobenzofuranone(IB)誘導体を用いて、その作用機構を解明し、PKCの活性化機構を分子レベルで明らかにすることを目指している。PKCα活性化能を有するIB誘導体と同じ基本骨格を有するにもかかわらず、PKCα活性を阻害する誘導体の阻害メカニズムを明らかにすることで、全く新しいタイプのPKC阻害剤開発につながると期待される。
昨年度までにアミド構造を有するIB-15Aの置換基の疎水性、嵩高さが増すにつれて、PKCαの活性化阻害能が減弱することを見出していた。本PKCα阻害活性が、PKCα活性化因子の1つであるリン脂質ホスファチジルセリンと競合することを昨年までに見出していたが、IB誘導体の結合する位置を決定できていなかった。そこで、IB-15Aに反応性官能基を導入した新たな誘導体を合成し、PKCαと共有結合を形成させることでその結合位置を決定しようと計画した。嵩高い反応性官能基は、これまでの知見から阻害活性を低下させる可能性が考えられたので、極力小さな官能基を導入することとした。しかし、これまでにBr基、アルデヒド、OMc基等を有する誘導体を合成したが、いずれも阻害活性が減弱し、結合位置決定のためにはこれまでとは全く異なる手法の開発が必要であることがわかった。またBiacoreを利用したIB-15AとPKCαの各ドメインとの結合解析も同時に検討し、IB-15AがC1ドメインと結合している可能性を強く示唆する結果を得た。以上本研究を遂行することで、IB-15AはおそらくC1ドメインのホスファチジルセリン結合サイトと相互作用して、PKCαの活性を阻害していることが示された。
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Research Products
(2 results)
