2011 Fiscal Year Annual Research Report
タンパク翻訳後ノックアウト法:標的タンパク質を特異的に分解するハイブリッド小分子
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21651092
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| Keywords | ベスタチン / ユビキチン / タンパク質分解誘導 / cIAP1 / プロテアソーム / サリドマイド / 結合タンパク / ハイブリッド分子 |
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| Research Abstract |
昨年度までに成功した「細胞内レチノイン酸結合タンパク質(CRABP)分解誘導剤」ならびにいくつかの核内受容体分解誘導剤について、分子作用機序の確認を中心に研究を遂行した。その結果、当該の分子作用機構が、計画当初の期待どおりのもの(標的タンパク質・ハイブリッド分子・cIAP1タンパクの3者複合体の形成、これに引き続く、cIAPによる標的タンパク質のユビキチン化と、被ユビキチン化タンパクのプロテアソームによる分解)であることを強く示唆する結果を得た。このことから、本挑戦的萌芽研究で提案する手法が、(1)標的未知の生理活性物質の標的タンパク質を探索.同定する強力な手法になり得ること、また、(2)様々な標的タンパク質の一般的かつ特異的分解誘導剤創製法になり得ること、を示せたと考えている。
そこで、
【1】未だに標的タンパク質が明らかになっていないサリドマイドの結合タンパクを同定するために、サリドマイド(もしくはその部分的バイオアイソスター)とメチルベスタチンからなるハイブリッド分子の設計と合成を行った。
【2】上記分子を用いた標的分子同定のための二次元電気泳動による網羅的タンパク質分析法を確立した。
【3】標的タンパク質をアミロイドに拡張するための、β-シート親和性リガンドとメチルベスタチンからなるハイブリッド分子の設計と合成を行った。
【4】上記分子を用いた、ハンチンチン凝集阻止活性の評価法を確立した
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Research Products
(5 results)
