チミジンホスホリラーゼ陽性マクロファージを標的とした新しいがん創薬研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21659026
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 眞弓 Kyushu University, 薬学研究院, 客員教授 (80128347)
• Keywords: がん / 炎症 / チミジンホスホリラーゼ / マクロファージ / ヘムオキシゲナーゼ

Research Abstract

ヒト癌においてマクロファージの浸潤ががん血管新生や患者の予後と極めて深く関与することが我々の仕事を含めて国内外から発表されている。我々はチミジンホスホリラーゼ(TP)を発現しているがんのマクロファージを標的とするがん治療のための独自のがん創薬を進める。と同時に、治療評価のためのバイオマーカーとしてTP陽性マクロファージの性格づけとがん患者の悪性進展への関与について明らかにすることを目的として研究を進めている。特に
1. 腫瘍関連マクロファージを標的としたTP阻害剤(TPI)包埋リポソーム製剤を作成し、その薬剤をマウス皮下腫瘍移植モデルに投与を行った。その結果、腫瘍内へのマクロファージの浸潤が減少し、がん血管新生、腫瘍増大に対するして抑制効果を示した。
2. がんの臨床、病理学分野ならびにバイオ統計学分野との共同研究により、腫瘍関連マクロファージやTP陽性腫瘍関連マクロファージが胃癌患者のがん病理標本を用いてがん血管新生、リンパ管新生さらに転移また生存率と深く関連するか否かを免疫組織染色法を用いて評価した。その結果腫瘍内に浸潤してくる腫瘍関連マクロファージとTPの発現、腫瘍関連マクロファージとがん血管新生密度、TPの発現とがん血管新生密度には正の相関関係が認められた。またマクロファージ陽性の患者においては生存率が非常に低下した。
以上TP陽性マクロファージを標的とすることによりがんの増大や血管新生を抑制することができることを明らかにした。またTPの発現とマクロファージの発現が相関すること、さらには血管新生密度や生存率にも関連していることを明らかにしつつある。TP発現マクロファージを標的とした研究はがんの診断や治療の創出にむけて貢献できるものと確信している。

Research Products

• [Journal Article] Y-box binding protein-1(YB-1)promotes cell cycle progression through CDC6-dependent pathway in human cancer cells (2010)
  • Author(s): Basaki, Y., Taguchi, K., Izumi, H., Murakami, Y., Kubo, T., Hosoi, F., Watari, K., Nakano, K., Kawaguchi, H., Ohno, S., Kohno, K., Ono, M., Kuwano, M
  • Journal Title: Eur.J.Cancer (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] M. The close correlation between 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and epidermal growth factor receptor activating mutation in non-small cell lung cancer (2010)
  • Author(s): Kawahara, A., Azuma, K., Hattori, S., Nakashima, K., Basaki, Y., Akiba, J., Takamori, S, Aizawa, H., Yanagawa, T., Izumi, H., Kohno, K., Kono, S., Kage, M., Kuwano, M., Mayumi Ono
  • Journal Title: Human Pathol (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] M. Higher expression of deoxyuridinetriphosphatase(dUTPase)may predict the metastasis potential of colorectal cancer (2009)
  • Author(s): Kawahara, A., Akagi, Y., Hattori, S., Mizobe, T., Shirouzu, K., Ono, M., Yanagawa, T., Kuwano, M., Kage
  • Journal Title: J.Clinic.Pathology 62 Pages: 364-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene 1/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of IKKβ expression (2009)
  • Author(s): Hosoi, F., Izumi, H., Kawahara, A., Yuichi, M., Kinoshita, H., Kage, M., Nishio, K., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M
  • Journal Title: Cancer Res. 69 Pages: 4983-4991
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppressioni of Sproutys has a therapeutic effect for a mouse model of ischemia by enhancing angiogenesis (2009)
  • Author(s): Taniguchi, K., Sasaki, K., Watari, K., Yasukawa, H., Imaizumi, T., Ayada, T., Okamoto, F., Ishizaki, T., Kato, R., Kohno, R., Kimura, H., Sato, Y., Ono, M., Yonemitsu, Y., Yoshimura A
  • Journal Title: PLoS ONE 4 Pages: e5467:1-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nuclear Y-box binding protein-1, a predictive marker of prognosis, is correlated with expression of HER2/ErbB2 and HER3/ErbB3 in non-small cell lung cancer (2009)
  • Author(s): Kashihara, M., Azuma, k., Kawahara, A., Basaki, Y., Hattori, S., Yanagawa, T., Terazaki, Y., Takamori, S., Shirouzu, K., Aizawa, H., Nakao, K., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M
  • Journal Title: Jornal of Thoracic Oncology 4 Pages: 1066-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of Cap43 is associated with malignant status of esophageal cancer (2009)
  • Author(s): Sohda, M., Mochida, Y., Kato H., Miyazaki, T., Nakajima, M., Fukuchi, M., Manda, R., Fukai, Y., Masuda, N., Ono, M., Kuwano, M., Kuwano, H
  • Journal Title: Anticancer Res. 29 Pages: 965-970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated genel(NDRG1)/Cap43 may play a important role in malignant progression of prostate cancer, in its close association with E-cadherin (2009)
  • Author(s): Song Y., Oda, Y., Hori, M., Kuroiwa, K., Ono, M., Hosoi, F., Basaki, Y., Kuwano, M., Naito, S., Tsuneyoshi, M
  • Journal Title: J.Pathol 41 Pages: 214-222
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 天然由来新規リンパ管新生阻害剤の探索 第1報 (2010)
  • Author(s): 鄭ダミ, 渡公佑, 白水隆喜, 小野眞弓, 小泉桂一, 済木育夫, 金ユンチュル, 樋口隆一, 宮本智文
  • Organizer: 日本薬学会第130回年会
  • Place of Presentation: 岡山大学島津キャンパス
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] ヒト膵癌における N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43のリン酸化の役割 (2009)
  • Author(s): 村上雄一, 細井文仁, 姥真奈美, 嬉野浩樹, 和泉弘人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091212-20091213
• [Presentation] 炎症性サイトカイン誘導のリンパ管新生にはマクロファージ由来のVEGF-Cと-Dが関与する (2009)
  • Author(s): 渡公佑, 樋口隆一, 小野眞弓, 宮本智文
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091212-20091213
• [Presentation] ヒト胃癌における N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43の機能の解析 (2009)
  • Author(s): 姥真奈美, 細井文仁, 村上雄一, 嬉野浩樹, 河原明彦, 鹿毛政義, 小野眞弓
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091212-20091213
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43のヒト胃癌における腫瘍増殖と血管新生の制御 (2009)
  • Author(s): 姥真奈美, 細井文仁, 村上雄一, 嬉野浩樹, 河原明彦, 鹿毛政義, 小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091114-20091115
• [Presentation] ヒト膵癌における N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1/Cap43)の機能へのSGK1によるリン酸化の関与 (2009)
  • Author(s): 村上雄一, 細井文仁, 姥真奈美, 嬉野浩樹, 和泉弘人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091114-20091115
• [Presentation] 腫瘍内に浸潤してくるマクロファージはがんの血管新生や悪性進展に重要な役割を担っている (2009)
  • Author(s): 渡公佑, 細井文仁, 馬崎雄二, 宮本智文, 樋口隆一, 小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 20091114-20091115
• [Presentation] SGK1によるNDRG1/Cap43リン酸化の血管新生制御における役割 (2009)
  • Author(s): 村上雄一, 細井文仁, 和泉弘人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与 (2009)
  • Author(s): 細井文仁, 和泉弘人, 河原明彦, 村上雄一, 渡公佑, 鹿毛政義, 西尾和人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] YB-1によるCDC6発現を介した細胞周期の制御 (2009)
  • Author(s): 馬崎雄二, 和泉弘人, 田口健一, 樫原正樹, 渡公佑, 中野賢二, 河野公俊, 小野眞弓, 桑野信彦
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] 肺癌における核内YB-1局在は gefitinib 治療効果を予測するバイオマーカー (2009)
  • Author(s): 樫原正樹, 馬崎雄二, 東公一, 河原明彦, 細井文仁, 寺崎泰宏, 高森信三, 白水和雄, 鹿毛政義, 桑野信彦, 小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] 腫瘍の内用放射線療法および悪性度診断を目的とする、チミジンホスホリラーゼを標的とした放射性ヨウ素標識薬剤の開発 (2009)
  • Author(s): 佐野鉱平, 向高弘, 田代賢哲, 竹富聖人, 小野眞弓, 前田稔
  • Organizer: 2009年度がん特定若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科(長野県)
  • Year and Date: 20090902-20090905
• [Presentation] 転移抑制遺伝子NDRG1/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与 (2009)
  • Author(s): 細井文仁, 渡公佑, 西尾和人, 木下壽文, 桑野信彦, 小野眞弓
  • Organizer: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル
  • Year and Date: 20090723-20090724
• [Presentation] がん血管新生機構と阻害剤開発 (2009)
  • Author(s): 小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
  • Year and Date: 20090624-20090626
• [Presentation] ヒト胃癌における N-myc Downstream-Regulated Gene-1(NDRG1)/Cap43の発現と血管新生の制御 (2009)
  • Author(s): 姥真奈美, 細井文仁, 村上雄一, 嬉野浩樹, 河原明彦, 小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
  • Year and Date: 20090624-20090626
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与 (2009)
  • Author(s): 細井文仁, 和泉弘人, 河原明彦, 西尾和人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
  • Year and Date: 20090624-20090626
• [Presentation] Synthesis and evaluation of 6-[(2-iminopyrrolidinyl)methyl]-5-[^<125>I] iodouracil for mapping thymidine phosphorylase in tumors (2009)
  • Author(s): Takahiro Mukai, Masaaki Tashiro, Masato Taketomi, Mayumi Ono, Fumihiko Yamamoto, Minoru Maeda
  • Organizer: Society of Nuclear Medicine Annual Meeting
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
  • Year and Date: 20090613-20090617
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of NF-kB signaling (2009)
  • Author(s): Mayumi Ono, Fumihito Hosoi, Hiroto Izumi, Kazuto Nishio, Kimitoshi Kohno, Michihiko Kuwano
  • Organizer: AACR 100^<th> Annual Meeting 2009(ポスター)
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA.
  • Year and Date: 20090418-20090422