チミジンホスホリラーゼ陽性マクロファージを標的とした新しいがん創薬研究

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21659026
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 真弓 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80128347)
• Keywords: がん / 炎症 / チミジンホスホリラーゼ / マクロファージ / ヘムオキシゲナーゼ

Research Abstract

がんにおいてマクロファージの浸潤ががん血管新生や患者の予後と極めて深く関与することが我々の仕事を含めて国内外から発表されている。我々は腫瘍内へと浸潤してくるマクロファージがチミジンホスホリラーゼ(TP)を高発現していることつきとめ、TP高発現マクロファージを標的とするがん治療のための独自のがん創薬を進めた。さらに治療評価のためのバイオマーカーとしてTP陽性マクロファージの性格づけとがん患者の悪性進展への関与について明らかにすることを目的として研究を進めた。本年度は
1.昨年度のリポソーム包埋TP阻害剤(TPI)の抗腫瘍効果をより確実にするため、リポソーム内のTPIを3濃度作成し投与を行った結果、濃度依存的に腫瘍体積の抑制、腫瘍内血管新生密度の減少、マクロファージの浸潤数の減少がみられた。
2.TPIの抗腫瘍効果の作用機序を明らかにするため細胞レベルでの検討を行った。癌細胞やマクロファージに対する細胞毒性は全く見られなかったが、腫瘍内へのマクロファージの浸潤数の減少がみられることからTPIのマクロファージ細胞の遊走能に対する関与を検討した。その結果、TPIは2種類のマクロファージ細胞の遊走能を濃度依存的に抑制した。
以上より我々はTPIの抗腫瘍効果がこれまでの抗がん剤などとは異なり、殺細胞効果による効果ではなくマクロファージの遊走能を阻害することにより腫瘍内への浸潤を抑制し、血管新生や腫瘍の増大を抑制していることを示した。近年腫瘍内に浸潤してくるマクロファージががんの悪性進展に深く寄与していることが国内外から報告されており、マクロファージを標的とした新しい治療戦略が考えられている。その中で我々はTPを阻害することにより遊走能を阻害するという新しい治療標的を示した。今後TP発現マクロファージを標的とした研究はがんの診断や治療の創出にむけて貢献できるものと確信している。

Research Products

• [Journal Article] N-myc downstream-regulated gene 1/Cap43 expression promotes cell differentiation of human osteosarcoma cells. (2010)
  • Author(s): Matsugaki T, Zenmyo M, Hiraoka K, Fukushima N, Shoda T, Komiya S, Ono M, Kuwano M, Nagata K.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 24 Pages: 405-415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Infiltration of thymidine phosphorylase-positive macrophages is closely associated with tumor angiogenesis and survival in intestinal type gastric cancer. (2010)
  • Author(s): Kuwahara A, Hattori S, Akiba J, Nakashima K, Taira T, Watari K, Hosoi F, Uba M, Basaki Y, Koufuji K, Shirouzu K, Akiyama S, Kuwano M, Kage M, Ono M.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 24 Pages: 721-725
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene1 (NDRG1)/Cap43 may play a important role in malignant progression of prostate cancer, in its close association with E-cadherin.J.Pathol., 41 : 214-222, 2010. (2010)
  • Author(s): Song Y., Oda, Y., Hori, M., Kuroiwa, K., Ono, M., Hosoi, F., Basaki, Y., Kuwano, M., Naito, S., Tsuneyoshi, M.
  • Journal Title: J.Pathol. Volume: 41 Pages: 214-222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Y-box binding protein-1(YB-1) promotes cell cycle progression through CDC6-dependent pathway in human cancer cells. (2010)
  • Author(s): Basaki, Y., Taguchi, K., Izumi, H., Murakami, Y., Kubo, T., Hosoi, F., Watari, K., Nakano, K., Kawaguchi, H., Ohno, S., Kohno, K., Ono, M., Kuwano, M.
  • Journal Title: Eur.J.Cancer. Volume: 46 Pages: 954-965
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The close correlation between 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and epidermal growth factor receptor activating mutation in non-small cell lung cancer. (2010)
  • Author(s): Kawahara, A., Azuma, K., Hattori, S., Nakashima, K., Yuji Basaki, Y., Akiba, J., Takamori, S., Aizawa, H., Yanagawa, T., Izumi, H., Kohno, K., Kono, S., Kage, M., Kuwano, M., Mayumi Ono, M.
  • Journal Title: Human Pathol. Volume: 41 Pages: 951-959
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of sites subjected to serine/threonine phosphorylation by SGK1 affecting N-myc downstream-regulated gene 1(NDRG1)/Cap43-dependent suppression of angiogenic CXC chemokine expression in human pancreatic cancer cells. (2010)
  • Author(s): Murakami, Y., Hosoi, F., Izumi, H., Maruyama, Y., Ureshino, H., Watari, K., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res Commun. Volume: 396 Pages: 376-381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular diagnosis of activating EGFR mutations in non-small cell lung cancer using mutation-specific antibodies for immunohistochemical analysis. (2010)
  • Author(s): Kawahara, A., Yamamoto, C., Nakashima, K., Azuma, K., Hattori, A., Kashihara, M., Aizawa, H., Basaki, Y., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Clinic.Cancer Res. Volume: 16 Pages: 3163-3170
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of PTEN expression by blocking nuclear translocation of EGR1 in gefitinib-resistant lung cancer cells harboring EGFR activating mutations. (2010)
  • Author(s): Yamamoto, C., Basaki, Y,. Kawahara, A., Nakashima, K., Kage, M., Izumi, H., Kohno, K., Uramoto, H., Yasumoto, K., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 70 Pages: 8715-8725
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A natural anti-inflammatory enone fatty acid inhibits angiogenesis by attenuating nuclear factor-κB signaling in vascular endothelial cells. (2010)
  • Author(s): Furuno, A., Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Jung, JH., Ono, M.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 38 Pages: 493-501
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Infiltration of macrophages plays a key role in tumor angiogenesis and progression. (2011)
  • Author(s): Kousuke Watari, Yuji Basaki, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono
  • Organizer: 第18回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本県民交流館パレア(ポスター)
  • Year and Date: 20110520-20110521
• [Presentation] ヒト進行性胃癌におけるYB-1発現は癌の悪性度や腹膜播種/リンパ節転移との関連する (2010)
  • Author(s): 渡公佑、嬉野浩樹、馬崎雄二、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] ヒト非小細胞肺がんのゲフィチニブ耐性獲得におけるPTEN欠失とその制御メカニズム (2010)
  • Author(s): 山本千鶴子、馬崎雄二、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、浦本秀隆、安元公正、和泉和人、河野公俊、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] NDRG1/Cap43のヒト胃癌における腹膜およびリンパ節転移への関与 (2010)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、馬崎雄二、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] ヒト胃癌においてNDRG1/Cap43は血管新生と炎症応答を促進する (2010)
  • Author(s): 村上雄一、渡公佑、嬉野浩樹、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] CDC6の発現調節を介したY-ボックス結合蛋白1(YB-1)によるがん細胞の増殖及び細胞周期の制御 (2010)
  • Author(s): 馬崎雄二、久保卓也、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会第14回学術集会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 20100706-20100708
• [Presentation] ゲフィチニブ耐性獲得に関与するPTENの役割とその転写制御 (2010)
  • Author(s): 山本千鶴子、馬崎雄二、河原明彦、中嶋一貫、鹿毛政義、浦本秀隆、安元公正、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会第14回学術集会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 20100706-20100708
• [Presentation] NDRG1/Caps43のヒト胃癌における悪性進展への関与 (2010)
  • Author(s): 村上雄一、細井文仁、桑野信彦、河原明彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会第14回学術集会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 20100706-20100708
• [Presentation] 胃癌の腹膜播種におけるNDRG1/Caps43の機能転移抑制の可能性 (2010)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、姥真奈美、渡公佑、馬崎雄二、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第19回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 金沢文化ホール
  • Year and Date: 20100616-20100617
• [Presentation] NDRG1/Caps43のヒト胃癌における血管新生や炎症応答への関与と分子機序 (2010)
  • Author(s): 村上雄一、嬉野浩樹、渡公佑、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第19回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 金沢文化ホール
  • Year and Date: 20100616-20100617