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2009 Fiscal Year Annual Research Report

単量体CXCR4作出によるケモカインレセプター多量体形成の生理学的意義検討の試み

Research Project

Project/Area Number 21659065
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

駒野 淳  National Institute of Infectious Diseases, エイズ研究センター, 主任研究員 (60356251)

KeywordsG蛋白質共役型受容体 / CXCR4 / 多量体化 / 機能制御 / 単量体 / BRET法
Research Abstract

G蛋白質共役型受容体(G-protein coupled receptor, GPCR)は現在約半数の医薬品が標的としている分子で、医薬品発見・開発機関における研究対象の大きな割合を占める。CXCR4はGPCRの一種でstromal cell-derived growth factor 1 alpha(SDF-1alpha)/CXCL12をリガンドとするケモカインレセプターである。ガン細胞の転移や先天性・後天性免疫不全症候群に関与する重要な生体分子である。本研究ではまずCXCR4の多量体化制御領域内における各アミノ酸の多量体化への貢献度の解析から行った。細胞質ドメインC末端付近の多量体化制御領域アミノ酸343-346残基をアラニンに置換した変異体を作成し、多量体化能をBRET法にて検索した。その結果、野生型タンパク質に対するheterotypicおよびhomotypic相互作用の両方についてS346A変異のみが顕著な低下を示すことが判明した。C末端細胞質側ドメインの1アミノ酸変異がGPCRの多量体化を制御している事を証明したのは本研究が世界で初めてである。つぎにS346A変異体を利用して多量体化とCXCR4生理的機能の関連を検証した。緑色蛍光タンパク質をC末端に付加した変異体でS346A変異体の発現動態の解析を行った。その結果、S346A変異体のsteady-stateにおけるエンドサイトーシス効率とリガンド依存的エンドサイトーシス効率は共に低下していた。一方、ERKのリン酸化レベルを指標としてリガンドによるシグナル活性化を解析すると、S346A変異体はシグナル伝達を長期間活性化させる事が判明した。これらを総合すると、多量体化はリガンド結合により活性化されるシグナルのクエンチングを制御する可能性が示唆された。以上より本年度の当初計画を概ね遂行する事ができたと思われる。

  • Research Products

    (19 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (13 results)

  • [Journal Article] Inhibition of HIV replication by a CD4-reactive Fab of an IgM clone isolated from a healthy HIV-seronegative individual2010

    • Author(s)
      Hamatake M, Komano J, Urano E, Maeda F, Nagatsuka Y, Takekoshi M.
    • Journal Title

      European Journal of Immunology. 40(5)

      Pages: 1504-1509

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dys-regulated activation of a Src tyroine kinase Hck at the Golgi disturbs N-glycosylation of a cytokine receptor Fms2009

    • Author(s)
      Hassan R, Suzu S, Hiyoshi M, Takahashi-Makise N, Ueno T, Agatsuma T, Akari H, Komano J, Takebe Y, Motoyoshi K, Okada S.
    • Journal Title

      Journal of Cellular Physiology. 221(2)

      Pages: 458-468

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Novel CXCR4 Antagonist, KRH-3955 Is an Orally Bioavailable and Extremely Potent Inhibitor of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection : Comparative Studies with AMD31002009

    • Author(s)
      Murakami T, Kumakura S, Yamazaki T, Tanaka R, Hamatake M, Okuma K, Huang W, Toma J, Komano J, Yanaka M, Tanaka Y, Yamamoto N.
    • Journal Title

      Antimicrob Agents and Chemotherapy.2009 53(7)

      Pages: 2940-2948

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Improvement of lentiviral vector-mediated gene transduction by genetic engineering of the structural protein Pr55Gag

    • Author(s)
      Aoki T, Shimizu S, Urano E, Futahashi Y, Hamatake M, Tamamura H, Terashima K, Murakami T, Yamamoto N, Komano J.
    • Journal Title

      Gene Therapy. (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A dominant-negative derivative of EBNA1 represses EBNA1-mediated transforminggene expression during the acute phase of Epstein-Barr virus infection independent of rapid loss of viral genome

    • Author(s)
      Kariya Y, Hamatake M, Urano E, Yoshiyama H, Shimizu N, Komano J.
    • Journal Title

      Cancer Science. (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] T cell-based functional cDNA library screening identified SEC14-like 1a carboxy-terminal domain as a negative regulator of human immunodeficiency virus replication

    • Author(s)
      Urano E, Ichikawa R, Morikawa Y, Yoshida T, Koyanagi T, Komano J.
    • Journal Title

      Vaccine. (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Higher-order homotypic oligomerization determines the steady-state cell surface levels of CXCR42009

    • Author(s)
      濱武牧子, 宮内浩典, 青木徹, 浦野恵美子, 駒野淳
    • Organizer
      第32回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20091209-20091212
  • [Presentation] Proteomic search for the function of HIV-1 Rev protein in human cells2009

    • Author(s)
      上原大輔, 坂本真衣子, 吉川治孝, 泉川圭一, 早川俊哉, 駒野淳, 高橋信弘
    • Organizer
      第32回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20091209-20091212
  • [Presentation] Development of 5th generation lentiviral vector2009

    • Author(s)
      青木徹, 清水佐紀, 浦野恵美子, 濱武牧子, 寺嶋一夫, 玉村啓和, 村上努, 山本直樹, 駒野淳
    • Organizer
      第32回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20091209-20091212
  • [Presentation] SEC14-like 1a carboxy-terminal domain negatively regulates the infectivity of human immunodeficiency virus replication2009

    • Author(s)
      浦野恵美子, 市川玲子, 森川裕子, 芳田剛, 小柳義夫, 駒野淳
    • Organizer
      第32回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20091209-20091212
  • [Presentation] Rab蛋白質とそのエフェクター蛋白質のHIV-1粒子形成における役割(Rab7を中心に)2009

    • Author(s)
      村上努, 呉鴻規, 冨田香織, 伯川冬美, 駒野淳, 千葉丈, 山本直樹
    • Organizer
      第23回日本エイズ学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20091126-20091128
  • [Presentation] 酵母の膜結合Gag-Gag反応系で同定されたHIV-1 Gagアセンブリー阻害剤2009

    • Author(s)
      浦野恵美子, 倉持紀子, 供田洋, 武部豊, 駒野淳, 森川裕子
    • Organizer
      第23回日本エイズ学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20091126-20091128
  • [Presentation] T細胞におけるHIV-1抵抗性遺伝子のスクリーニング-SEC14L1aC末端ドメインの同定とその機能解析2009

    • Author(s)
      浦野恵美子, 市川玲子, 森川裕子, 芳田剛, 小柳義夫, 駒野淳
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] HIV-1複製抑制能を有する健常人由来CD4反応性IgM抗体クローンの分離:HIV-1に対する natural humoral resistance2009

    • Author(s)
      濱武牧子, 駒野淳, 前田史子, 長塚靖子, 竹腰正隆
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] Diversified HIV-1を利用した中和抗体KD-247感受性を規定するEnvアミノ酸残基の網羅的解析2009

    • Author(s)
      滝澤万里, 草川茂, 北村克彦, 長縄聡, 村上利夫, 本多三男, 山本直樹, 駒野淳
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] HIV-1粒子形成におけるRab7とそのエフェクタータンパク質の役割2009

    • Author(s)
      村上努, 呉鴻規, 冨田香織, 伯川冬美, 駒野淳, 千葉丈, 山本直樹
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20091025-20091027
  • [Presentation] Role of Rab7 and its effector protein in HIV-1 assembly2009

    • Author(s)
      Tsutomu Murakami, Kei Miyakawa, Cecilia Bucci, Jun Komano, Naoki Yamamoto.
    • Organizer
      CSHL meeting on Retroviruses, Cold Spring Harbor
    • Place of Presentation
      NY, USA
    • Year and Date
      20090518-20090523
  • [Presentation] Inhibition of HIV-1 replication by the co-chaperone DnaJ/Hsp40 protein family2009

    • Author(s)
      Emiko Urano, Hiroyuki Okunaga, Yuko Morikawa, Jun Komano.
    • Organizer
      CSHL meeting on Retroviruses, Cold Spring Harbor
    • Place of Presentation
      NY, USA
    • Year and Date
      20090518-20090523
  • [Presentation] オーミクス解析手法が次世代エイズ治療・予防法開発に与えるインパクト2009

    • Author(s)
      駒野淳
    • Organizer
      第23回日本エイズ学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2009-11-27

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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