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2010 Fiscal Year Annual Research Report

ケミカルシャペロン療法のための革新的スクリーニング法の開発

Research Project

Project/Area Number 21659257
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

難波 栄二  鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 檜垣 克美  鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
榊原 康文  慶応大学, 理工学部, 教授 (10287427)
Keywords小児神経学 / 治療法開発 / 低分子化合物 / インシリコ解析 / 中枢神経障害 / シャペロン / ルシフェラーゼ
Research Abstract

遺伝性ライソゾーム病の脳病態に対するケミカルシャペロン療法とは、基質競合阻害活性を持つ低分子化合物(ケミカルシャペロン)を細胞内で変異酵素蛋白質に結合させることで、構造的に安定化し、ライソゾームへの輸送を促進することで変異酵素活性を上昇させ治療効果を上げる新しい治療法である。本年度は、昨年度に樹立したルシフェラーゼ発現細胞系(Li et al., 2010)による効率的なシャペロン活性測定法を用い、ヒト変異β-ガラクトシダーゼ酵素蛋白質に対する新規シャペロン化合物を同定した。この化合物は、試験管内熱不安定性に対する抑制効果を示しR201C、R457Q変異などに対し既存のシャペロン化合物NOEVと同等のシャペロン活性を認めた。また、I51TやG438EなどNOEVがシャペロン活性を示さない変異に対しても有効性を示した。今後モデルマウス投与実験により、中枢神経系に対する効果を検討してゆく。一方、試験管内阻害活性アッセイとインシリコ解析による酵素蛋白質との結合予測を組み合わせた、新規シャペロン化合物探索系を確立し、FDA認可化合物ライブラリー中からヒト正常β-ガラクトシダーゼに対し試験管内阻害活性を示す2化合物を同定した。現在、これらの化合物については、培養細胞に対するシャペロン活性について詳細な解析を進めている。また、インシリコ解析を行い、可能物の最適化を行っている。以上の結果は、ライソゾーム病に対するケミカルシャペロン療法の開発のための重要な知見であり、将来的な臨床応用に向けた成果が得られたと考えている。

  • Research Products

    (10 results)

All 2011 2010

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Chemical chaperon therapy : luciferase assay for screening of β-galactosidase mutations.2010

    • Author(s)
      Li L
    • Journal Title

      Mol.Genet.Metab

      Volume: 101 Pages: 364-369

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular basis of chemical chaperone effects of N-octyl-b-valienamine on human b-galactosidase in low/neutral pH conditions.2010

    • Author(s)
      Jo H
    • Journal Title

      J Proteomics Bioinform

      Volume: 3 Pages: 104-112

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A fluorescent sp2-immunosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease : synthesis and intracellular distribution studies.2010

    • Author(s)
      Luan Z
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: 11 Pages: 2453-2464

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Chemical chaperone therapy for beta-galactosidase deficiency2011

    • Author(s)
      Higaki K
    • Organizer
      Gordon Research Conference
    • Place of Presentation
      Hotel Galvez (Galveston, TX, USA)
    • Year and Date
      2011-01-25
  • [Presentation] ゴーシェ病に対する蛍光標識薬理学的シャペロンの効果に関する検討2010

    • Author(s)
      檜垣克美
    • Organizer
      第15回日本ライソゾーム病研究会
    • Place of Presentation
      東京慈恵会医科大学(東京都)
    • Year and Date
      2010-12-11
  • [Presentation] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対するシャペロン効果2010

    • Author(s)
      高井知子
    • Organizer
      第83回日本生化学会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(神戸市)
    • Year and Date
      2010-12-08
  • [Presentation] ケミカルシャペロン療法2010

    • Author(s)
      難波栄二
    • Organizer
      第52回日本先天代謝異常学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪市)
    • Year and Date
      2010-10-22
  • [Presentation] ベータガラクトシダーゼに対するシャペロン活性測定のための新規細胞系の構築2010

    • Author(s)
      高井知子
    • Organizer
      第52回日本先天代謝異常学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪市)
    • Year and Date
      2010-10-22
  • [Presentation] GM1-ガングリオシドーシス脳神経細胞内のユビキチン化蛋白質の蓄積2010

    • Author(s)
      難波栄二
    • Organizer
      第52回日本小児神経学会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡市)
    • Year and Date
      2010-05-20
  • [Book] 血液フロンティア、わが国のライソゾーム病の病因、病態、診断、治療2010

    • Author(s)
      難波栄二
    • Total Pages
      539-547
    • Publisher
      医薬ジャーナル社

URL: 

Published: 2012-07-19  

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