2009 Fiscal Year Annual Research Report
骨格筋萎縮を予防する抗ユビキチン化オリゴペプチドの開発
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21659355
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
安井 夏生 The University of Tokushima, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00157984)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二川 健 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (20263824)
松浦 哲也 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (30359913)
高橋 光彦 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (10372715)
根本 尚夫 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (30208293)
菅沼 勝義 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 医員 (20444721)
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| Keywords | 筋萎縮 / ユビキチン / 重力 / 廃用性萎縮 / 合成ペプチド |
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| Research Abstract |
宇宙飛行や尾部懸垂マウスでは骨格筋の萎縮をきたすことはよく知られた事実である。我々はこの筋萎縮にユビキチンリガーゼであるCbl-bの過剰発現が伴っていること、Cbl-b欠損マウスでは尾部懸垂を行っても筋萎縮が発生しないこと、を報告してきた。その後Cbl-bはIRS-1をユビキチン化することにより分解に導くことがわかり、IGF-1のシグナル伝達が阻止されることが筋萎縮の原因であることが明らかになった。平成21年度にはCbl-bのdecoy inhibitorを複数作成し、筋細胞への投与実験を行った。このdecoy inhibitorとはIRS-1のCbl-b結合部位と同じアミノ酸配列を持つペンタペプチドであり、過剰投与すると細胞内に取り込まれCbl-bと結合しIRS-1のユビキチン化を抑制するものである。筋細胞に分化したC2C12細胞にこのdecoy inhibitor投与したところ、IRS-1を介するIGF-1シグナル伝達が回復することがわかった。またこのペンタペプチドを尾部懸垂マウスの筋腹内に投与するとin vivoでも筋萎縮を抑制することがわかった。これらの研究成果をまとめてMol. Cell. Biol. 29 (17) : 4798-811, 2009に発表した。さらに、実験動物、培養細胞のレベルでの実験の際に、ペプチドの毒性や細胞障害の有無を同時に解析した。これらの成果をもとに、合成ペプチドにグリコシル化やミリストイル化などの修飾を施した高活性ペプチドを開発し,Cbl-bのユビキチン化阻害効果をより高める研究を行っているところである。
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