2009 Fiscal Year Annual Research Report
不死化能獲得に関与するp53安定化シグナルの解明とその再構築による癌ゲノム創薬
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21659385
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
和氣 徳夫 Kyushu University, 大学院・医学研究院, 教授 (60091584)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 裕明 九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (70260700)
谷口 秀一 九州大学, 大学病院, 助教 (70452711)
井上 貴史 九州大学, 大学病院, 助教 (70380417)
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| Keywords | がん細胞老化 / MDM2 / ROS / p53 / p21 |
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| Research Abstract |
本研究では細胞老化プログラムに関与するRas/ERα/p53/p21シグナル伝達路の生物学的意義を明らかにするため、本シグナル伝達路が破錠しているがん細胞株にp21 CDK inhibitorを遺伝子導入し表現型の変化を解析した。p21F(全長)、p21N(pCNA結合領域欠失)及びp21C(CDK結合領域欠失)をアデノウイルス-ベクターを用いて導入したところ、p21F及びp21Cにがん細胞老化誘導を確認した。以上からCDK結合領域にp21による細胞老化誘導能が存在することが判明した。ウイルス感染量を増大すると野生型p53遺伝子を保有する細胞ではアポトーシスによる細胞死が誘導された。細胞死の誘導とともにReactive Oxigen Species(ROS)が産生された。細胞老化に比しアポトーシスでは高いレベルのROSが産生された。NACを用いROS産生を阻害すると細胞死は回避できた。これらの結果からROS産生レベルが細胞死のタイプを決定していることが示唆された。ROS産生に伴い、p53発現レベルは亢進した。si RNAを用いてp53蛋白発現を抑制すると細胞死は回避された。
さらに卵巣癌及び子宮体癌細胞におけるMDM2蛋白発現の制御による細胞死の誘導について検討した。Sp阻害剤であるMithramycinを用いた。これらがん細胞ではMDM2蛋白の高発現を認めたが、Mithramycinは低濃度でもMDM2蛋白発現を抑制した。これにより一時的なp53蛋白の安定化が導かれた。しかしMithramycin投与12h後からp53蛋白の安定化による機能亢進に伴いMDM2蛋白の発現誘導が観察された。誘導されたMDM2は核移行し、MDMX発現も制御していたため活性化型であった。Mithramycinは高濃度で造腫瘍能を抑制し、低濃度では造腫瘍能を抑制しなかった。MDM2機能阻害剤Nutlin3の併用により低濃度Mithramvcinによる顕著ながん細胞死の誘導が確認された。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Improvement in the outcome of patients with antenatally diagnosed congenital diaphragmatic hernia using gentle ventilation and circulatory stabilization2009
Author(s)
Masumoto K, Teshiba R, Esumi G, Nagata K, Takahata Y, Hikino S, Hara T, Hojo S, Tsukimori K, Wake N, Kinukawa N, Taguchi T
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Journal Title
Pediatric surgery international 25(6)
Pages: 487-492
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[Journal Article] Immunohistochemical characterization of mullerian mucinous borderline tumors : possible histogenetic link with serous borderline tumors and low-grade endometrioid tumors2009
Author(s)
Yasunaga M, Ohishi Y, Oda Y, Misumi M, Iwasa A, Kurihara S, Nishimura I, Okuma E, Kobayashi H, Wake N, Tsuneyoshi M
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Journal Title
Human Pathorogy 40(7)
Pages: 965-974
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