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2013 Fiscal Year Annual Research Report

定量的行動試験をもとにした顕微鏡解析による発達神経毒性の分子標的の同定

Research Project

Project/Area Number 21671002
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

掛山 正心  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30353535)

Project Period (FY) 2009-05-11 – 2014-03-31
Keywords有害化学物質 / 神経科学 / 解剖学 / 行動学 / 環境政策
Research Abstract

有害化学物質が引き起こす健康影響の中でも発達神経毒性は、母体が影響を受けない低用量曝露によって次世代に影響が顕れることが報告されてきた重要な課題である。本研究では、定量性・再現性の極めて高い独自の行動試験を出発点として、新たな顕微鏡解析により行動―組織一―分子レベルのイベントのリンクさせることで、「ネズミの行動変化がヒトの場合、どのような意味を持つのか」を科学的に説明し、その発達神経毒性の分子標的の同定を目指した。そして昨年度までに、本研究のゴールとして提示すべき新たな毒性概念として、「皮質―皮質下機能アンバランス」を設定することができた。最終年度は、それらを手掛かりとして標的分子の探索検証作業を行った。まず、ニューロン初代培養細胞系の解析から、ダイオキシン受容体ahr mRNAやその関連遺伝子は、ダイオキシンだけでなく、作用メカニズムが全く異なるはずのメチル水銀でも発現変動している知見を得た。ダイオキシン曝露によるそれらの発現変動部位から、ahrやその関連遺伝子は、社会行動制御そのものに関わる可能性が考えられた。また、マイクロアレイ・データのパスウェイ解析の結果、海馬において、グルココルチコイド代謝系遺伝子の変動が著しいという知見を得た。そこで曝露動物のコルチコステロン系を精査したところ、ダイオキシン曝露マウスではコルチコステロンの恒常的血液中濃度が低下していること、海馬亜領域におけるグルココルチコイド受容体関連遺伝子の発現変動を定量的に確認した。さらに成熟マウスではストレス負荷行動試験における反応性に異常があることも確認した。以上のように、発達神経毒性の分子標的を、げっ歯類のレベルで複数同定した。またその一部については、ヒトにおいての検証を実現した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

行動変化と化学物質暴露を結びつける分子標的を複数同定した。またその一部については、ヒトにおいての検証まで行うことができた。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題は年度で終了である。今後は、学術論文等において成果を公表したい。また、本研究成果をもとに、ヒト研究とマウス実験の融合による更なる展開を進めたい。

  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Disruption of paired-associate learning in rat offspring perinatally exposed to dioxins.2014

    • Author(s)
      Kakeyama M, Endo T, Zhang Y, Miyazaki W, Tohyama C.
    • Journal Title

      Arch Toxicol.

      Volume: 88(10-1007/s00204-013-1161-y.) Pages: 789-798

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Upregulation of colonic luminal polyamines produced by intestinal microbiota delays senescence in mice.2014

    • Author(s)
      Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, Suzuki H, Ooga T, Sawaki E, Muramatsu K, Nakamura A, Yamashita A, Kitada Y, Kakeyama M. Benno Y. Matsumoto M.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 4 Pages: 4548

    • DOI

      10.1038/srep04548.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In utero and lactational exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin modulates dysregulation of the lipid metabolism in mouse offspring fed a high-calorie diet.2014

    • Author(s)
      Sugai E, Yoshioka W, Kakeyama M, Ohsako S. Tohyama C.
    • Journal Title

      J Appl Toxicol

      Volume: 34 Pages: 296-306

    • DOI

      10.1002/jat.2881

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vesicular nucleotide transporter is involved in ATP storage of secretory lysosomes in astrocytes.2013

    • Author(s)
      Oya M, Kitaguchi T, Yanagihara Y, Numano R, Kakeyama M, Ikematsu K, Tsuboi T.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 438 Pages: 145-151

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.07.043.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Serotonin Reduction Impairs Executive Function and Induces Submissive-Like Behavior in Mice : A Validation Study of a New Cognitive Test for Chemical Risk Assessment.2014

    • Author(s)
      Endo T, Benner S, Ling W, Endo N, Kimura E, Tohyama C, Kakeyama M
    • Organizer
      53th Annual Meeting of Society of Toxicology
    • Place of Presentation
      Arizona, USA
    • Year and Date
      2014-03-23
  • [Presentation] 周産期TCDD曝露モデルマウスにおけるストレス応答系への発達毒性影響2013

    • Author(s)
      ベナー聖子、井下太貴、丁雲潔、掛山正心、遠山千春
    • Organizer
      日本内分泌撹乱化学物質学会第16回研究発表会
    • Place of Presentation
      東京大学(東京)
    • Year and Date
      2013-12-12
  • [Presentation] NPrenatal exposure to polychlorinated biphenyl (PCB) congener impairs socio-cognitive ability in human four-month-olds.2013

    • Author(s)
      Doi H, Nishitani S, Nagai T, Fujisawa T, Kakeyama M, Maeda T. Shinohara K.
    • Organizer
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • Place of Presentation
      京都際会館(京都府)
    • Year and Date
      2013-06-24
  • [Presentation] マウスにおける行動柔軟性 : 包括的解析のための新規ハイスループット試験系の開発2013

    • Author(s)
      遠藤俊裕、ベナー聖子、遠藤のぞみ、古瀬民生、若菜茂晴、梶井靖、DP Wolfer、H-P Lipp、遠山千春、掛山正心
    • Organizer
      第36回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉県)
    • Year and Date
      2013-06-22
  • [Presentation] 環胎生期PCB曝露が乳児期バイオロジカルモーション知覚発達に及ぼす影響2013

    • Author(s)
      土居裕和、西谷正太、永井知子、藤澤隆史、掛山正心、前田隆浩、篠原一之
    • Organizer
      第36回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉県)
    • Year and Date
      2013-06-22
  • [Presentation] 周産期化学物質曝露による神経発達毒性・高次脳機能異常の検出手法の開発2013

    • Author(s)
      掛山正心、遠山千春
    • Organizer
      第40回日本毒性学会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉県)
    • Year and Date
      2013-06-18
    • Invited
  • [Presentation] 環境毒性 : 低用量の環境汚染物質への曝露の影響をどのように評価するか2013

    • Author(s)
      掛山正心
    • Organizer
      日本毒性学会第14回生涯教育講習会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉県)
    • Year and Date
      2013-06-16
    • Invited
  • [Book] 毒性の科学 : 分子・細胞から人間集団まで(3.6節高次脳機能の行動試験法)2013

    • Author(s)
      熊谷嘉人・姫野誠一郎・渡辺知保編(掛山正心)
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      東京大学出版会

URL: 

Published: 2015-07-15  

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