2009 Fiscal Year Annual Research Report
Project/Area Number |
21679002
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Research Institution | Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research |
Principal Investigator |
小松 雅明 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
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Keywords | オートファジー / p62 / Nbr1 / Alfy / ユビキチン / 凝集体 |
Research Abstract |
研究目的細胞内封入体は、様々な病態において観察される特徴的な構造体である。この構造体を構成する成分は病態によって異なるが、一部の例外を除いて病態の違いを超えて含まれる成分がユビキチン化タンパク質である。また、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患やアルコール性肝炎、脂肪肝、肝癌などに確認される封入体においては、ユビキチン化タンパク質だけでなくユビキチン結合タンパク質p62も主要構成成分として同定されている。本研究課題では、様々な疾患で確認される封入体形成とp62の関連をマウス遺伝学により明らかにし、病態発症機構の解明を目指す。 研究結果我々は、主要な細胞内タンパク質分解系であるオートファジー欠損マウスの解析から、オートファジーの不全がユビキチン陽性封入体の形成を伴った肝障害、神経変性疾患を引き起こすこと、さらにオートファジーによる選択的なp62の代謝が封入体形成を制御することを報告してきた。今回、我々は、オートファジーの障害がp62の異常な蓄積・凝集化に依存して抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現誘導を起こすことを見出した。抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現は転写因子Nrf2により正に制御されることが明らかにされているが、我々は、p62がNrf2の分解を制御するユビキチンリガーゼKeap1と直接相互作用することを発見した。さらに、構造学的解析から、p62の結合するKeap1の領域が、Nrf2の結合するKeap1の領域と同じ領域であることを明らかにした。つまり、p62が細胞内に過剰に蓄積した場合、Keap1とNrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2の分解が阻害され、その結果、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現が誘導されるという新しい生体防御の仕組みがあることが判明した。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through Keap1-inactivation2010
Author(s)
Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-s., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K.I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka K., Yamamoto M.
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Journal Title
Nature Cell Biology 12
Pages: 213-223
Peer Reviewed
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[Journal Article] PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy2010
Author(s)
Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, C.A., Sou, Y.-s., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., Tanaka, K.
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Journal Title
J Cell Biol 189
Pages: 211-221
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel type of E3 ligase for Ufm1-conjugating system2010
Author(s)
Tatsumi, K., Sou, Y-s., Tada, N., Nakamura, E., Iemura, SI., Natsume, T., Kang, S-H., Chung, C-H., Kasahara, M., Kominami, E., Tanaka, K., Komatsu, M.
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Journal Title
J Biol Chem 285
Pages: 5417-5427
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo2010
Author(s)
Mortensen, M., Ferguson, DJ., Edelmann, M., Kessler, B., Morten, KJ., Komatsu, M., Simon AK.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA 107
Pages: 832-837
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7(atg7)in mice reveals a role in adipogenesis2009
Author(s)
Zhang, Y., Goldman, S., Baerga, R., Zhao, Y., Komatsu, M., Jin, S.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA 106
Pages: 19860-19865
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy2009
Author(s)
Nishida, Y., Arakawa, S., Fujitani, K., Yamaguchi, H., Mizuta, T., Kanaseki, T., Komatsu, M., Otsu, K., Tsujimoto, Y., Shimizu, S.
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Journal Title
Nature 461
Pages: 654-658
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy2009
Author(s)
Huett, A., Ng, A., Cao, Z., Kuballa, P., Komatsu, M., Daly, M.J., Podolsky, D.K., Xavier, R.
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Journal Title
J Immunol 182 : 4917-4930(2009) 182
Pages: 4917-4930
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy2009
Author(s)
Wu, JJ., Quijano, C., Chen, E., Liu, H., Cao, L., Fergusson, MM., Rovira, II., Gutkind, S., Daniels, MP., Komatsu, M., Finkel, T.
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Journal Title
Aging(Albany NY) 9
Pages: 425-437
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autophagy regulates lipid metabolism2009
Author(s)
Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y, Xiang, Y, Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, A-M., Czaja, M.J.
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Journal Title
Nature 458 : 1131-1135(2009) 458
Pages: 1131-1135
Peer Reviewed
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