オートファジーの破綻によるヒト病態発症機序の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21679002
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 小松 雅明 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
• Keywords: オートファジー / p62 / Nbr1 / Alfy / ユビキチン / 凝集体

Research Abstract

研究目的細胞内封入体は、様々な病態において観察される特徴的な構造体である。この構造体を構成する成分は病態によって異なるが、一部の例外を除いて病態の違いを超えて含まれる成分がユビキチン化タンパク質である。また、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患やアルコール性肝炎、脂肪肝、肝癌などに確認される封入体においては、ユビキチン化タンパク質だけでなくユビキチン結合タンパク質p62も主要構成成分として同定されている。本研究課題では、様々な疾患で確認される封入体形成とp62の関連をマウス遺伝学により明らかにし、病態発症機構の解明を目指す。
研究結果我々は、主要な細胞内タンパク質分解系であるオートファジー欠損マウスの解析から、オートファジーの不全がユビキチン陽性封入体の形成を伴った肝障害、神経変性疾患を引き起こすこと、さらにオートファジーによる選択的なp62の代謝が封入体形成を制御することを報告してきた。今回、我々は、オートファジーの障害がp62の異常な蓄積・凝集化に依存して抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現誘導を起こすことを見出した。抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現は転写因子Nrf2により正に制御されることが明らかにされているが、我々は、p62がNrf2の分解を制御するユビキチンリガーゼKeap1と直接相互作用することを発見した。さらに、構造学的解析から、p62の結合するKeap1の領域が、Nrf2の結合するKeap1の領域と同じ領域であることを明らかにした。つまり、p62が細胞内に過剰に蓄積した場合、Keap1とNrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2の分解が阻害され、その結果、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現が誘導されるという新しい生体防御の仕組みがあることが判明した。

Research Products

• [Journal Article] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through Keap1-inactivation (2010)
  • Author(s): Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-s., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K.I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka K., Yamamoto M.
  • Journal Title: Nature Cell Biology 12 Pages: 213-223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy (2010)
  • Author(s): Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, C.A., Sou, Y.-s., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., Tanaka, K.
  • Journal Title: J Cell Biol 189 Pages: 211-221
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Physiological significance of selective degradation of p62 by autophagy (2010)
  • Author(s): Komatsu, M., Ichimura, Y.
  • Journal Title: FEBS Letters 584 : 1374-1378(2010) 584 Pages: 1374-1378
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel type of E3 ligase for Ufm1-conjugating system (2010)
  • Author(s): Tatsumi, K., Sou, Y-s., Tada, N., Nakamura, E., Iemura, SI., Natsume, T., Kang, S-H., Chung, C-H., Kasahara, M., Kominami, E., Tanaka, K., Komatsu, M.
  • Journal Title: J Biol Chem 285 Pages: 5417-5427
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo (2010)
  • Author(s): Mortensen, M., Ferguson, DJ., Edelmann, M., Kessler, B., Morten, KJ., Komatsu, M., Simon AK.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 107 Pages: 832-837
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7(atg7)in mice reveals a role in adipogenesis (2009)
  • Author(s): Zhang, Y., Goldman, S., Baerga, R., Zhao, Y., Komatsu, M., Jin, S.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 106 Pages: 19860-19865
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy (2009)
  • Author(s): Nishida, Y., Arakawa, S., Fujitani, K., Yamaguchi, H., Mizuta, T., Kanaseki, T., Komatsu, M., Otsu, K., Tsujimoto, Y., Shimizu, S.
  • Journal Title: Nature 461 Pages: 654-658
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy (2009)
  • Author(s): Huett, A., Ng, A., Cao, Z., Kuballa, P., Komatsu, M., Daly, M.J., Podolsky, D.K., Xavier, R.
  • Journal Title: J Immunol 182 : 4917-4930(2009) 182 Pages: 4917-4930
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy (2009)
  • Author(s): Wu, JJ., Quijano, C., Chen, E., Liu, H., Cao, L., Fergusson, MM., Rovira, II., Gutkind, S., Daniels, MP., Komatsu, M., Finkel, T.
  • Journal Title: Aging(Albany NY) 9 Pages: 425-437
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy regulates lipid metabolism (2009)
  • Author(s): Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y, Xiang, Y, Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, A-M., Czaja, M.J.
  • Journal Title: Nature 458 : 1131-1135(2009) 458 Pages: 1131-1135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy is essential for mitochondrial clearance in mature T lymphocytes (2009)
  • Author(s): Pua, H.H., Guo, J., Komatsu, M., He, Y.W.
  • Journal Title: J Immunol 182 : 4046-4055(2009) 182 Pages: 14046-14055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective autophagy regulates various cellular functions
  • Author(s): Komatsu, M.
  • Journal Title: Genes Cells (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective degradation of p62 by autophagy
  • Author(s): Ichimura, Y., Komatsu, M.
  • Journal Title: Seminars in Immunopathy (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 健康と病態における選択的オートファジーの先駆的研究 (2009)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2009-12-11
• [Presentation] Autophagy -the selectivity and pathophysiology- (2009)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: Seminar, University of Cambridge UK
  • Place of Presentation: Cambridge・UK
  • Year and Date: 2009-10-22
• [Presentation] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response (2009)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: EMBO Conference on : Autophagy, Cell Biology, Physiology and Pathology
  • Place of Presentation: Monte Verita Ascona・Switzerland
  • Year and Date: 2009-10-19
• [Presentation] Pathophysiological role of selective autophagy in hepatocellular carcinoma (2009)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response (2009)
  • Author(s): 小松雅明
  • Organizer: International Symposium on Autophagy
  • Place of Presentation: 滋賀県・大津市
  • Year and Date: 2009-09-28
• [Remarks]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/activities/t100221.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20100222/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 肝疾患治療薬 (2010)
  • Inventor(s): 小松雅明、田中啓二、丹羽眞一郎, 牧野泰孝、笠間隆志
  • Industrial Property Rights Holder: 財団法人 東京都医学研究機構、(株)リンク・ジェノミクス
  • Industrial Property Number: 特願2010-001892
  • Filing Date: 2010-01-07