2010 Fiscal Year Annual Research Report
うつ病におけるグルココルチコイドと脳由来神経栄養因子との相互作用の分子メカニズム
| Project/Area Number |
21680034
|
|---|
| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
|---|
Principal Investigator |
沼川 忠広 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第三部, 室長 (40425690)
|
|---|
| Keywords | 神経科学 / 脳神経疾患 / 細胞・組織 |
|---|
| Research Abstract |
うつ病発症のメカニズムひとつに、視床下部-下垂体-副腎皮質系の機能亢進に起因した、グルココルチコイド血中濃度の慢性的上昇が考えられる。このグルココルチコイドによる脳への悪影響が、病気と関係する可能性がある。さらに、BDNF(脳由来神経栄養因子)の発現や機能の異常が、うつ病発症に関与すると考えられる。本研究では、グルココルチコイドとBDNFとの相互作用に注目し、グルココルチコイド慢性曝露におけるBDNF機能低下を解析する。BDNFには、高親和性受容体TrkBを介した正の作用(生存、シナプス増強)と、低親和性p75受容体を介する負の作用(細胞死など)がある。
本年度は、Cabergoline(ドパミン受容体 アゴニスト)が、動物個体レベルでは抗うつ作用を示し、BDNF発現増加を含むBDNF/TrkBシグナルの増強作用を発揮することを見出した。CabergolineによってTrkBやp75のレベルは変化しない。精神疾患には、発達段階でのストレスが成熟後の脳機能に悪影響を及ぼし、発症リスクを高めるという発達障害仮説がある。そこで、子宮内発達障害モデルを使用し実験を行った。低体重出生の仔ラットからの大脳皮質ニューロンがTrkB発現を低下させており、細胞死誘導に対して脆弱であった。このモデルでは、BDNFとp75は正常であった。
現在、p75に関する研究では、うつ病に関連するp75のSNP(Ser205Leu)に注目し、細胞内挙動においてミスセンス特異性がないか解析している。TrkBおよびp75は細胞表面に存在するため、p75の細胞内挙動を追跡することは、TrkBとの機能的な相互作用を調べる上で重要である。また、シナプス機能において重要であり、グルココルチコイドで抑制されることがわかったmicroRNA発現に対するBDNF/TrkBシグナルの特異性を追跡している。
|
