2009 Fiscal Year Annual Research Report
ポリグルタミン病の細胞内シグナルと病変選択性の機構解明と臨床応用
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21689024
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
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| Keywords | 球脊髄性筋萎縮症 / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / TGF-beta / 転写障害 / 運動ニューロン / 神経変性 / Smad2 |
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| Research Abstract |
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とする遺伝性運動ニューロン疾患である。SBMAにおける運動ニューロン変性に寄与する細胞内シグナルの異常を明らかにするため、TGF-betaシグナル伝達の異常について、SBMAの動物・細胞モデルおよび患者剖検組織を用いて検討した。TGF-betaは細胞周期の調整作用を有する多機能サイトカインであり、神経細胞の生存・機能維持にも重要な役割を果たしており、SBMAの病態において重要とされているヒストンのアセチル化とも深い関与があることが知られている。まず、シグナルの実行分子であるリン酸化Smad2に注目したところ、SBMAモデルマウスの運動ニューロンでは核内へのリン酸化smad2の移行が発症前から有意に低下していた。TGF-β受容体(TbetaRII)の発現も発症前から低下しており、その傾向はとくに変異ARの核内集積を認める細胞において顕著にみられた。また、SBMA患者脊髄の運動ニューロンでも対照に比べTbetaRIIの発現が低下し、核内へのリン酸化Smad2の移行が低下していることが明らかとなった。定量RT-PCRではSBMAモデルマウスにおけるTbetaRIIのmRNAレベルの低下が認められた。次に、ARのN末断片をヒト培養神経細胞(SH-SY5Y)に強制発現させたところ、ポリグルタミンが延長したARによりTbetaRIIのプロモーター活性が低下した。SH-SY5Y細胞への変異ARの強制発現による細胞死は、抗TGF-β抗体(中和抗体)によって増加し、TbetaRIIの強制発現により抑制された。以上より、SBMAではTGF-βシグナルの破綻が神経変性の病態に関与していると考えられた。
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[Journal Article] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.2010
Author(s)
Sone, J., Niwa, J.I., Kawai, K., Ishigaki, S., Yamada, S.I., Adachi, H., Katsuno, M., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G.
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Journal Title
J Neurosci Res.
Volume: 88
Pages: 123-135
Peer Reviewed
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[Journal Article] Single nucleotide polymorphism of TAG-1 influences IVIg responsiveness of Japanese patients with CIDP.2009
Author(s)
Iijima, M., Tomita, M., Morozumi, S., Kawagashira, Y., Nakamura, T., Koike, H., Katsuno, M., Hattori, N., Tanaka, F., Yamamoto, M., Sobue, G.
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Journal Title
Neurology
Volume: 73
Pages: 1348-1352
Peer Reviewed
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[Journal Article] Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy.2009
Author(s)
Palazzolo, I., Stack, C., Kong, L., Musaro, A., Adachi, H., Katsuno, M., Sobue, G., Taylor, J.P., Sumner, C.J., Fischbeck, K.H., Pennuto, M.
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Journal Title
Neuron
Volume: 63
Pages: 316-328
Peer Reviewed
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[Journal Article] TDP-43 Depletion Induces Neuronal Cell Damage through Dysregulation of Rho Family GTPases.2009
Author(s)
Iguchi, Y., Katsuno, M., Niwa, J., Yamada, S., Sone, J., Waza, M., Adachi, H., Tanaka, F., Nagata, K., Arimura, N., Watanabe, T., Kaibuchi, K., Sobue, G.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 284
Pages: 22059-22066
Peer Reviewed
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[Journal Article] Heat shock proteins in neurodegenerative diseases : Pathogenic roles and therapeutic implications.2009
Author(s)
Adachi, H., Katsuno, M., Waza, M., Minamiyama, M., Tanaka, F., Sobue, G.
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Journal Title
Int J Hyperthermia
Volume: 25
Pages: 647-654
Peer Reviewed
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[Presentation] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases..2009
Author(s)
Iguchi, Y., Katsuno, M., Niwa, J., Yamada, S., Sone, J., Waza, M., Adachi, H., Tanaka, F., Nagata, K., Arimura, N., Watanabe, T., Kaibuchi, K., Sobue, G.
Organizer
Neuroscience 2009
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
20091017-20091021
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[Presentation] ポリグルタミン病におけるTGF-betaシグナル異常2009
Author(s)
勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 和座雅浩, 徳井啓介, 土井英樹, 坂野晴彦, 鈴木啓介, 竹内優, 川島基, 須賀徳明, 祖父江元
Organizer
第50回日本神経学会総会
Place of Presentation
仙台
Year and Date
20090520-20090522
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[Book] Clinical features and Molecular Mechanisms of spinal and bulbar muscularatrophy (SBMA). In Diseases of DNA Repair. Shamim I.Ahmad ed.2009
Author(s)
Katsuno, M., Banno, H., Suzuki, K., Adachi, H., Tanaka, F., Sobue, G.
Total Pages
256(9)
Publisher
Landes Bioscience
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