ポリグルタミン病の細胞内シグナルと病変選択性の機構解明と臨床応用

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21689024
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
• Keywords: 球脊髄性筋萎縮症 / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / HSF-1 / HSP70 / 分子シャペロン / 神経変性 / NF-Y

Research Abstract

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は男性のみに発症する遺伝性運動ニューロン疾患で、アンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病のひとつである。SBMAを初めとするポリグルタミン病では、特定のニューロンが選択的に変性に陥るが、その分子機構は解明されていない。本研究では、ポリグルタミン病の病因蛋白質の凝集を抑制することが示されている分子シャペロンに注目して検討を行った。神経変性に対する防御機構のうち最も強力な分子シャペロンであるHSP70は、転写因子であるHSF-1により発現が調節されている。そこで、SBMAにおける病変部の選択性にHSF-1がどのように寄与しているかを明らかにするため、HSF-1ノックアウトマウスとSBMAマウスを交配し(AR97Q^<+/->HSF-1^<-/->)病変分布の拡大や神経変性の増強の有無を解析した。その結果、AR97Q^<+/->HSF-1^<-/->では、AR97Q^<+/->マウスでは病変がみられない肝臓や下垂体にも変異ARの凝集がみられ、肝機能の悪化が観察された。神経系においても、AR97Q^<+/->マウスでは病変がみられない小脳プルキンエ細胞も、AR97Q^<+/->HSF-1^<-/->においては変異ARの凝集がみられた。また、脊髄運動ニューロンにおける変異ARの集積も増加し、運動ニューロンサイズの縮小、反応性グリオーシスの悪化がみられ、運動機能が悪化し、生存期間も短縮した。以上から、HSF-1はSBMAの神経変性における病変部の選択性に寄与していると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Microarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT, Monks DA.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 5 Pages: e12922
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G ; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study gtoup.
  • Journal Title: Lancet Neurol. Volume: 9 Pages: 875-884
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 30 Pages: 5702-5707
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 81 Pages: 567-571
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy : another advance to wards disease-modifying therapy. (2010)
  • Author(s): Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Sobue G.
  • Journal Title: Lancet Neurol. Volume: 10 Pages: 113-115
• [Journal Article] Transforming growth factor-beta signaling in motor neuron diseases. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Current Mol Med. Volume: 11 Pages: 48-56
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features and molecular mechanisms of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. Volume: 685 Pages: 64-74
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Matsumoto S, Miyazaki Y, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: 21st International Symposium on ALS/MND.
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 20101211-20101213
• [Presentation] Oxidative stress induces TDP-43 modification, recapitulating its pathological feature. (2010)
  • Author(s): Iguchi Y, Katsuno M, Takagi S, Sobue G.
  • Organizer: Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20101113-20101117
• [Presentation] A peony extract alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2010)
  • Author(s): Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20101113-20101117
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)の心筋におけるNaチャンネル機能の解析 (2010)
  • Author(s): 勝野雅央、坂野晴彦、鈴木啓介、須賀徳明、橋詰淳、足立弘明、堀江稔、松浦博、田中章景、祖父江元
  • Organizer: 第51回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100520-20100522
• [Presentation] Videofluorography in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2010)
  • Author(s): Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Tanaka S, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Fujimoto Y.Sobue G.
  • Organizer: 62nd American Academy of Neurology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Tronto, Canada
  • Year and Date: 20100410-20100417
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症に対する臨床治験の取組 (2010)
  • Author(s): 勝野雅央
  • Organizer: 平成22年度厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「今後の難病対策に関する研究」シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-08-28
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)におけるナトリウムチャンネルの発現異常. (2009)
  • Author(s): 勝野雅央、足立弘明、南山誠、土井英樹、近藤直英、松本慎二郎、坂野晴彦、鈴木啓介、田中章景、祖父江元
  • Organizer: Neuro2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20090902-20090904