酸化ストレス防御機構の解明およびその新規活性化物質の探索

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790070
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 泉 安彦 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60456837)
• Keywords: Nrf2-ARE経路 / 酸化ストレス / レチノイン酸

Research Abstract

本研究では、酸化ストレスに対する生体応答であり、抗酸化遺伝子の発現を誘導するNuclear erythroid 2 p45-related factor 2 (Nrf2)-antioxidant response element (ARE)システムの調節機構解明と新規活性化物質の探索を行った。まず、生理活性物質によるNrf2-ARE経路の調節機構を検討したところ、既知のNrf2-ARE活性化物質であるスルフォラファンの作用をビタミンAであるレチノイン酸が増強することを見出した。このレチノイン酸によるARE活性化増強作用は抗酸化薬によって抑制され、また、レチノイン酸は活性酸素種を生成させることを確認した。レチノイン酸自身のARE活性化作用は比較的弱かったことから、ARE活性化物質の適切な組み合わせは相乗効果をもたらすことが示唆している。一般に、ARE活性物質は親電子性物質であるためARE活性化の有効濃度と細胞毒性を発現する濃度が近いことが問題であるが、組み合わせによる相乗効果はより低濃度のARE活性物質を利用して生体にとって安全かつ強力に酸化ストレス防御機構を亢進できることを意味している。さらに、青紫蘇の抽出物から同定した新規ARE活性化物質の作用を検討したところ、細胞内グルタチオン量やNAD (P)H quinone oxidoreductase 1活性、ヘムオキシゲナーゼ-1タンパク量を増加させ、6-hydoroxydopamine誘発細胞死を抑制することを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Glutathione biosynthesis via activation of the nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2)-antioxidant-response element (ARE) pathway is essential for neuroprotective effects of sulforaphane and 6-(methylsulfinyl) hexyl isothiocyanate. (2011)
  • Author(s): Mizuno, K., Kume, T., Muto, C., Takada-Takatori, Y., Izumi, Y., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Volume: 115 Pages: 320-328
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholin esterase inhibitors : role of α4 and α7 receptors in neuroprotection. (2010)
  • Author(s): Akaike, A., Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y.
  • Journal Title: J.Mol.Neurosci. Volume: 40 Pages: 211-216
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine facilitates α-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2010)
  • Author(s): Yamakawa, K., Izumi, Y., Takeuchi, H., Yamamoto, N., Kume, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohama, S., Sawada, H.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. Volume: 391 Pages: 129-134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of chronic nicotine treatment-induced enhancement of the sensitivity of cortical neurons to the neuroprotective effect of donepezil in cortical neurons. (2010)
  • Author(s): Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y, Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Volume: 112 Pages: 265-272
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevation of heme oxygenase-1 by proteasome inhibision affords dopaminergic neuroprotection. (2010)
  • Author(s): Yamamoto, N., Izumi, Y., Matsuo, T., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. Volume: 88 Pages: 1934-1942
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Depolarizing stimuli cause persistent and selective loss of orexin in rat hypothalamic slice culture. (2010)
  • Author(s): Katsuki, H., Kurosu, S., Michinaga, S., Hisatsune, A., Isohama, Y., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
  • Journal Title: Peptides Volume: 31 Pages: 1131-1138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haloperidol, spiperone, pimozide and aripiprazole reduce intracellular dopamine content in PC12 cells and rat mesencephalic cultures : Implication of inhibition of vesicular transport. (2010)
  • Author(s): Matsuo, T., Izumi, Y., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: Eur.J.Pharmacol. Volume: 640 Pages: 68-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitogen-activated protein kinases support survival of activated microglia that mediate thrombin-induced striatal injury in organotypic slice culture. (2010)
  • Author(s): Ohnishi, M., Katsuki, H., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. Volume: 88 Pages: 2155-2164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heme oxygenase-1 contributes to pathology associated with thrombin-induced striatal and cortical injury in organotypic slice culture. (2010)
  • Author(s): Ohnishi, M., Katsuki, H., Unemura, K., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1347 Pages: 170-178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effect of aripiprazole against glutamate cytotoxicity in dopaminergic neurons of rat mesencephalic cultures. (2010)
  • Author(s): Matsuo, T., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: Neurosci.Lett. Volume: 481 Pages: 78-81
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reconstruction and quantitative evaluation of dopaminergic innervation of striatal neurons in dissociated primary cultures. (2010)
  • Author(s): Wakita, S., Izumi, Y., Matsuo, T., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Neurosci.Methods. Volume: 192 Pages: 83-89
  • Peer Reviewed
• [Presentation] パラコート誘発細胞死における細胞内ヘムの関与 (2011)
  • Author(s): 山本隆盛, 泉安彦, 江角将之, 久米利明, 赤池昭紀
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡 グランシップ ツインメッセ静岡
  • Year and Date: 2011-03-30
• [Presentation] PC12細胞における細胞外および細胞内ドパミンに対するクルクミンの作用:細胞膜および小胞モノアミントランスポーターの関与 (2011)
  • Author(s): 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 金子周司, 澤田秀幸, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-03-24
• [Presentation] ラット心虚血-再灌流障害に対するセロフェンド酸による保護作用 (2011)
  • Author(s): 五百蔵忠明, 赤尾昌治, 久米利明, 井口守丈, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] 培養大脳皮質-線条体切片におけるトロンビン誘発障害とheme oxygenase-1の関与 (2011)
  • Author(s): 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] Neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • Author(s): Akaike, A., Kume, T., Izumi, Y.
  • Organizer: The 20th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
  • Place of Presentation: Kagoshima, Kagoshima Public Center
  • Year and Date: 2010-11-25
• [Presentation] 培養線条体細胞におけるsulforaphaneによるNrf2-ARE経路活性化機構の解明 (2010)
  • Author(s): 水野景太, 久米利明, 大西絵里香, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] トロンビンによる線条体障害を媒介する活性化ミクログリアにおけるMAPキナーゼの役割 (2010)
  • Author(s): 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • Organizer: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] グルココルチコイドは培養大脳皮質アストロサイトにおいてグルココルチコイド受容体の発現低下を介して細胞増殖を抑制する (2010)
  • Author(s): 畝村和宏, 久米利明, 近藤みなみ, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第20回日本臨床精神神経薬理学会第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 仙台市 仙台国際センター
  • Year and Date: 2010-09-16
• [Presentation] アリピプラゾールによるグルタミン酸誘発ドパミンニューロン死に対する保護作用機序の解明 (2010)
  • Author(s): 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都市 京都大学薬学部
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] ロテノンによるタウ蛋白のリン酸化および細胞毒性に関する検討 (2010)
  • Author(s): 本郷春幸, 木原武士, 夏目和明, 泉安彦, 久米利明, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都市 京都大学薬学部
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] ラット初代培養心筋細胞における酸化ストレスに対するsulforaphaneの保護作用機序の解析 (2010)
  • Author(s): 久米利明, 市川茉莉那, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第117回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 徳島 徳島県郷土文化会館
  • Year and Date: 2010-07-08
• [Presentation] Reconstruction of the nigrostriatal projections in dissociated primary cultures : A role of striatal cells in dopaminergic neurite outgrowth. (2010)
  • Author(s): Wakita, S., Izumi, Y., Kume, T., Sawada, H., Akaike, A.
  • Organizer: World Pharma 2010
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2010-06-19
• [Presentation] Paraquat activates Nrf2-ARE pathway : implication of decrease in proteasome activity in dopamine-mediated cytotoxicity. (2010)
  • Author(s): Izumi, Y., Matsushima, S., Yamamoto, N., Kume, T., Sawada, H., Akaike, A.
  • Organizer: World Pharma 2010
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2010-06-19
• [Presentation] Neuroprotective effect of serofendic acid on in vitro an in vivo neuronal injury. (2010)
  • Author(s): Kume, T., Izumi, Y., Akaike, A.
  • Organizer: World Pharma 2010
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2010-06-19