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2010 Fiscal Year Annual Research Report

真性赤血球増加症由来JAK2V617F変異体によるシグナル伝達機構の解析

Research Project

Project/Area Number 21790090
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

多胡 めぐみ  慶應義塾大学, 薬学部, 講師 (30445192)

KeywordsJAK2 / V617F変異体 / 真性赤血球増加症 / STAT5 / Akt / 抗アポトーシス作用 / 腫瘍形成
Research Abstract

真性赤血球増加症患者において同定されたチロシンキナーゼJAK2の点変異体(V617F)が、異常な赤血球分化・細胞増殖・腫瘍形成を誘導する強力な癌遺伝子であることを報告してきたが、JAK2変異体が誘導するがん化シグナルの分子機構は不明であった。したがって、JAK2変異体のシグナル伝達機構を解析することにより、真性赤血球増加症の発症機構を分子レベルで理解することを目的とした。これまでに、JAK2変異体が恒常的な活性化型であり、転写因子STAT5やセリン・スレオニンキナーゼであるAktの恒常的な活性化を誘導することを見出しており、がん化シグナルにおけるこれらの分子の機能を解析した。STAT5をノックダウンすると、JAK2変異体を発現した細胞では、アポトーシスが誘導され、ヌードマウスにおける腫瘍形成も顕著に抑制されることが明らかになった。また、STAT5の恒常的活性化型変異体を発現したBa/F3細胞は、増殖刺激に依存しない細胞増殖を示し、腫瘍形成能を有することを示した(J Biol Chem 2010)。続いて、STAT5の標的遺伝子がJAK2変異体のがん化シグナルに重要であると考え、JAK2変異体により発現誘導される遺伝子群をDNAアレイ法により網羅的に同定した。現在までに、癌原遺伝子c-Mycやセリン・スレオニンキナーゼAurkaが、JAK2V617F変異体によりSTAT5の活性化を介して発現誘導されることを見出しており、それらの生理機能を解析している。また、JAK2変異体の下流において、Aktは、CREBやGSK-3βのリン酸化を誘導することにより、抗アポトーシス因子であるBcl-XLやMcl-1の発現上昇を誘導し、抗アポトーシス作用に寄与することを報告した(Cell signaling 2010)。

  • Research Products

    (16 results)

All 2011 2010

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Akt activation through the phosphorylation of erythropoietin receptor at tyrosine 479 is required for myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F mutant-induced cellular transformation.2011

    • Author(s)
      Kamishimoto J, Tago K, Kasahara T, Funakoshi-Tago M.
    • Journal Title

      Cell Signal.

      Volume: 23(5) Pages: 849-856

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] JAK2 is an important signal transducer in IL-33-induced NF-κB activation.2011

    • Author(s)
      Funakoshi-Tago M, Tago K, Sato Y, Tominaga S, Kasahara T.
    • Journal Title

      Cell Signal.

      Volume: 23(2) Pages: 363-370

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] KappaB-Ras is a nuclear-cytoplasmic small GTPase that inhibits NF-kappaB activation through the suppression of transcriptional activation of p65/RelA.2010

    • Author(s)
      Tago K, Funakoshi-Tago M, Sakinawa M, Mizuno N, Itoh H.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 285(40) Pages: 30622-30633

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Licochalcones suppress degranulation by decreasing the intracellular Ca2+ level and tyrosine phosphorylation of ERK in RBL-2H3 cells.2010

    • Author(s)
      Tanifuji S, Aizu-Yokota E, Funakoshi-Tago M, Sonoda Y, Inoue H, Kasahara T.
    • Journal Title

      Int Immunopharmacol.

      Volume: 10(7) Pages: 769-776

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The fixed structure of Licochalcone A by alpha, beta-unsaturated ketone is necessary for anti-inflammatory activity through the inhibition of NF-kappaB activation.2010

    • Author(s)
      Funakoshi-Tago M, Nakamura K, Tsuruya R, Hatanaka M, Mashino T, Sonoda Y, Kasahara T.
    • Journal Title

      Int Immunopharmacol.

      Volume: 10(5) Pages: 562-571

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Proteolipid protein 2 is associated with melanoma metastasis.2010

    • Author(s)
      Sonoda Y, Warita M, Suzuki T, Ozawa H, Fukuda Y, Funakoshi-Tago M, Kasahara T.
    • Journal Title

      Oncol Rep.

      Volume: 23(2) Pages: 371-376

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] STAT5 activation is critical for the transformation mediated by myeloproliferative disorder-associated JAK2 V617F mutant.2010

    • Author(s)
      Funakoshi-Tago M, Tago K, Abe M, Sonoda Y, Kasahara T.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 285(8) Pages: 5296-5307

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] JAK2変異体(V617F)によるアポトーシス耐性ならびに腫瘍形成能の解析2010

    • Author(s)
      上四元純、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2010-12-11
  • [Presentation] JAK2変異体(V617F)のシグナル伝達経路に及ぼすSOCS3の役割の解析2010

    • Author(s)
      鶴谷理奈、森脇拓郎、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2010-12-11
  • [Presentation] JAK2変異体(V617F)がc-Mycの恒常的な発現を誘導する2010

    • Author(s)
      鷲見和也、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2010-12-09
  • [Presentation] JAK2変異体のシグナル伝達におけるPimの役割の解析2010

    • Author(s)
      田中和之、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2010-12-09
  • [Presentation] JAK2変異体による細胞生存に及ぼすSerine protease inhibitor (Serpin)の役割2010

    • Author(s)
      長田達明、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2010-12-09
  • [Presentation] FAK及びPLP2ノックダウンによるメラノーマ増殖抑制について2010

    • Author(s)
      小澤広規、保科直美、多胡めぐみ, 園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学大会 合同大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-12-08
  • [Presentation] JAK2変異体のシグナル伝達解析による真性赤血球増加症発症機構の解明2010

    • Author(s)
      多胡めぐみ
    • Organizer
      第54回 薬学会関東支部会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-10-02
  • [Presentation] 真性赤血球増加症由来JAK2変異体のシグナル伝達におけるc-Mycの役割2010

    • Author(s)
      鷲見和也、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第54回 薬学会関東支部会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-10-02
  • [Presentation] JAK2変異体(V617F)によるがん化シグナルにおけるPimの役割2010

    • Author(s)
      田中和之、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
    • Organizer
      第54回 薬学会関東支部会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-10-02

URL: 

Published: 2012-07-19  

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