2009 Fiscal Year Annual Research Report
統合失調症関連分子dysbindin-1の性状機能解析
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21790106
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| Research Institution | Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center |
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Principal Investigator |
伊東 秀記 Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 神経制御学部, 主任研究員 (40311443)
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| Keywords | スパイン / 神経細胞 / 統合失調症 / dysbindin-1 / WAVE2 |
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| Research Abstract |
Dysbindin-1は、筋ジストロフィーの病態との関連が指摘されているジストロフィン複合体を構成するジストロブレビンと結合する分子として見いだされた。近年、dysbindin-1遺伝子のSNPと統合失調症発症との関連が指摘され、病態との関連が注目されているが、神経発達における機能はよくわかっていない。これまでの私共の解析から、dysbindin-1は、神経細胞の樹状突起スパインに局在することがわかっている。Dysbindin-1のスパイン形態制御における機能を明らかにすることを目指し、初代培養海馬神経細胞を用いたRNAiノックダウン実験を行った。その結果、dysbindin-1の発現を抑制した神経細胞では、異常に伸長した未成熟なスパインが増加することがわかった。Dysbindin-1のスパイン形態制御の分子機構を明らかにするため、蛋白質相互作用データベースを利用し、dysbindin-1結合分子を検索した。その結果、低分子量G蛋白質RacのエフェクターであるWAVE2が結合分子として同定されていることがわかった。哺乳動物細胞の過剰発現系を用いた免疫沈降法により、dysbindin-1とWAVE2の結合を確認できた。両蛋白質の結合部位を解析したところ、dysbindir-1のコイルドコイル領域を含むN端とWAVE2のWHDドメインが相互作用していることがわかった。また、WAVE2の活性化および細胞膜への移行に重要なAbi-1とdysbindin-1が結合することも明らかにした。さらに、dysbindin-1はWAVE2/Abi-1複合体の形成を促進することがわかった。これらのことから、dysbindin-1は、WAVE2/Abi-1複合体の形成を介して、スパイン形態を制御していると考えられた。
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