2009 Fiscal Year Annual Research Report
水素結合架橋水を配置する擬似対称型プロテアーゼ阻害剤の設計研究
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21790121
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
日高 興士 Kyoto Pharmaceutical University, 薬学部, 助教 (30445960)
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| Keywords | 感染症 / 酵素 / 阻害剤 / 分子設計 / 分子認識 / アスパラギン酸プロテアーゼ / HIVプロテアーゼ |
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| Research Abstract |
1. HMC構造に基づくペプチド型阻害剤を用いて、HMC構造を擬似対称型化合物に組み込んだ分子設計を行った。すなわちHMCのα炭素とカルボニル炭素の間にC2回転軸を想定し、回転前の180度回転した後の阻害剤を重ね合わせた。そして、回転前と後のそれぞれのP'部位を除去して残る部分の間に、HMC-ヒドラジド構造を導入して融合させることにより擬似対称型化合物をデザインした。この設計手法により、種々の既存の高活性HIVプロテアーゼ阻害剤を用いて、種々の擬似対称型化合物をデザインし、合成を行った。酵素阻害活性が比較的高かった擬似対称型化合物については、HMCの水酸基の立体が異なるジアステレオマーを合成し、阻害活性の比較を検討した。
2. 耐性HIVに対して活性が向上するKNI-1909は、酵素との複合体の分子モデリング計算の結果、野生型および変異HIVプロテアーゼと2つ安定な架橋水を配置することが新たに観察されている。そこで、KNI-1909の様なD-アミノ酸誘導体を擬似対称型分子に導入すると4つの架橋水を配置できることから、D-アミノ酸誘導体などの架橋水が配置可能な構造を取り入れた擬似対称型化合物合成を行った。また、KNI-1909の化学構造に特徴的なスルフォニル基が架橋水を配置させると予想されたことから、他のスルフォニル誘導体を導入した擬似対称型化合物をデザインし、合成した。
3. HMC-ヒドラジド構造を組み込んだ擬似対称型分子をPlmの活性部位に結合させ、架橋水を考慮したPlm阻害剤をデザインし、擬似対称化合物の誘導体合成を行った。
4. 得られた擬似対称型化合物のHIV-1プロテアーゼの阻害活性を測定し、阻害剤濃度50nMで80%阻害活性を示す化合物を同定した.
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