2010 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病薬物治療標的としての膵β細胞脂質シグナリング制御に関する基礎的研究
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21790154
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
金子 雪子 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (00381038)
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| Keywords | ジアシルグリセロールキナーゼ / ジアシルグリセロール / ホスファチジン酸 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / プロテインキナーゼC |
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| Research Abstract |
本研究は、膵β細胞における脂質シグナリング制御の一つとして、ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)に着目し、基質ジアシルグリセロールとリン酸化産物ホスファチジン酸の細胞内における量的調節と膵β細胞機能との関係を明らかにすることを目的としている。昨年度までの研究から、タイプI DGKであるDGKα,γが膵β細胞に発現し、細胞内Ca^<2+>濃度上昇刺激に応じて細胞膜近傍へ移行、すなわち活性化することを明らかにした。そこで本年度は、膵β細胞内におけるホスファチジン酸量を定量することにより、タイプI DGKの活性変化を測定するとともに、タイプI DGKによるインスリン分泌制御について検討をおこなった。その結果、膵β細胞にインスリン分泌刺激を加えることにより、細胞内DGK活性が上昇することが示唆された。さらに、タイプI DGK特異的阻害薬は単離マウス膵島において、グルコースおよびhigh K誘発インスリン分泌を有意に抑制した。また、膵β細胞株であるMIN6細胞にDGKγ siRNAを導入し、DGKγをノックダウンした結果、DGKγノックダウン細胞ではグルコース誘発およびhighK誘発インスリン分泌が有意に減少した。以上の結果から、DGKγアイソフォームはインスリン分泌刺激に応じて活性化され、細胞内DAG/PA量を調節することで、インスリン分泌を促進性に制御している分子であることが示唆された。今後は、DGKγ以外のDGKアイソフォームの膵β細胞における機能について更なる検討を加える予定である。
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