2010 Fiscal Year Annual Research Report
PICT1遺伝子の機能解析研究～核小体における細胞・個体の運命決定機構～
| Project/Area Number |
21790204
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
河原 康一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (00400482)
|
|---|
| Keywords | 細胞増殖 / 細胞死 / p53経路 / 癌 |
|---|
| Research Abstract |
p53は、DNA障害や癌遺伝子発現に伴って活性化される他に、核小体を起点としても活性化されることが近年知られるようになり、この現象は核小体ストレス応答と呼ばれている。この核小体ストレス応答は、蛋白合成と細胞増殖のバランスを制御する機構であると考えられており、薬剤(actinomycinD, Mycophenolic acid (MPA)等)投与によるリボソームRNA量の不足時や、リボソーム蛋白質(RP)異常時、血清除去時等に作動する。核小体ストレスがおこると、RPL11等のMDM2と結合可能な一部のリボソーム蛋白質が、核小体から放出され、放出されたRPL11は核質においてMDM2と結合し、MDM2の活性を抑制する。この機構によって、p53が安定化して細胞増殖が抑制される現象が核小体ストレスである。しかしながら核小体ストレス応答において、これら限られたリボソーム蛋白質が核小体から放出される機構やこれらリボソーム蛋白質のがん進展への個体レベルでの関わりは未だ全くわかっていなかった。一方、PICT1はPTENを安定化させる癌抑制遺伝子であると考えられてきたが、これまでの報告は主にsiRNAを用いた細胞・分子レベルでの報告があるのみであった。我々は、PICT1は核小体でRPL11に結合し、PICT1が欠損するとRPL11が核小体から放出され、核質のMDM2と結合することで、MDM2の機能を低下させてp53が著しく増加し、ES細胞維持や個体形成が困難になること等を明らかとしていた。さらに興味深いことに、T細胞特異的PICT1欠損マウスではp53欠損によるリンパ腫発症には影響しないものの、PTEN欠損によるリンパ腫発症を顕著に抑制すること、PICT1発現低値の癌患者ではその予後が明らかに良好であるも見出し、PICT1の抑制はp53依存性に個体での発がんを抑制することを明らかにした。これらの研究成果は、現在論文投稿中である。
|
