肺における新規サーファクタントSCGB3A2の線維化抑制機序の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790207
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 黒谷 玲子 Yokohama City University, 医学研究科, 特任助教 (00453043)
• Keywords: 肺線維症 / サーファクタント / SCGB3A2 / STAT1 / SMAD7

Research Abstract

線維症患者数は世界規模で年々増加し、深刻な問題である。また、癌治療のための放射線照射や抗癌剤として使用されるブレオマイシン(BLM)の副作用として肺組織の線維化が認められるが、決定的な治療薬は存在しない。線維症は、細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する。本研究は、抗炎症作用および増殖作用を持つSCGB3A2は、線維化を抑制する可能性が高いと考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序を検討することを目的とした。初めに、BLM誘導性肺線維症モデルマウスを用いてSCGB3A2の効果を検討し、SCGB3A2が肺線維症の改善を明らかにした。この時、マイクロアレイによってSCGB3A2の下流因子を網羅的に解析した。この結果、特に線維化を促進するTGFβ情報伝達経路の遺伝子群が有意に変化していた。そこで、TGFβ経路に着目して、SCGB3A2の線維化抑制に関与する情報伝達経路を検討した。すなわち、野生型成獣マウス肺から線維芽細胞を分離し、TGFβ刺激により、筋線維芽細胞に分化させた時のSCGB3A2の効果を検討した。この結果、SCGB3A2はTGFβによる筋線維芽細胞への分化とコラーゲン遺伝子の発現を抑制した。この時、SCGB3A2は線維化抑制に働く、STAT1の活性化とSMAD7の発現を増加させ、線維化促進因子であるSMAD2の活性化を抑制していた。このSTAT1の経路は現在臨床で使用されるIFNγの機序に類似している。そのため、SCGB3A2がIFNγ受容体に結合した可能性が考えられた。そこで、IFNγリガンド結合部位に反応する抗IFNγ受容体抗体とSCGB3A2を同時に反応させた時の線維芽細胞のSTAT1の活性をみたところ、STAT1はリン酸化されることが確認された。以上より、SCGB3A2はIFNγ受容体には結合せず、独自の系でSTAT1を活性させ、SMAD7の発現を亢進し、最終的に線維化を抑制することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Caveolin gene transfer improves glucose metabolism in diabetic mice. (2010)
  • Author(s): Otsu K, Toya Y, Oshikawa J, Kurotani R, Yazawa T, Sato M, Yokoyama U, Umemura S, Minamisawa S, Okumura S, Ishikawa Y
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol. 298 Pages: C450-C456
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ING2 is upregulated in colon cancer and increases invasion by enhanced MMP13 expression. (2009)
  • Author(s): Kumamoto K, Fujita K, Kurotani R, Saito M, Unoki M, Hagiwara N, Shiga H, Bowman ED, Yanaihara N, Okamura S, Nagashima M, Miyamoto K, Takenoshita S, Yokota J, Harris CC.
  • Journal Title: Int J Cancer. 125 Pages: 1306-1315
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epac Increases Melanoma Migration by a Heparan Sulfate-Related Mechanism. (2009)
  • Author(s): Baljinnyam E^*, Iwatsubo K^*(^*c ontribution equally), Kurotani R, Wang X, Ulucan C, Iwatsubo M, Lagunoff D, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol. 297 Pages: C802-C-813
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drug Delivery System Using Magnetic Materials (2009)
  • Author(s): ShimadaC, Kurotani R, Fukumura H, Ono S, Egushi H, Ishikawa Y.
  • Journal Title: 日本病態生理学会雑誌 18 Pages: 24-27
• [Journal Article] Activator of G protein signaling 8 (AGS8) is required for hypoxia-in duced apoptosis of cardiomyocytes : Role of gbetagamma and connexin43 (CX43). (2009)
  • Author(s): Sato M, Jiao Q, Honda T, Kurotani R, Toyota E, Okumura S, Takeya T, Minamisawa S, Lanier SM, Ishikawa Y.
  • Journal Title: J Biol Chem. 284 Pages: 31431-31440
  • Peer Reviewed
• [Presentation] SCGB3A2 reduces the severity of bleomycin-induced lung fibrosis. (2009)
  • Author(s): 黒谷玲子、毛塚恭平、木村芝生子
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-10
• [Presentation] Requirement of receptor-independent G-protein activator, activator of G protein signaling 8 for hypoxia-induced apoptosis of cardiomyocytes. (2009)
  • Author(s): Sato M, Honda T, Jiao Q, Kurotani R, Toyota E, Lanier S M, Ishikawa Y.
  • Organizer: Proceedigs of the XXXVI International Congress of Physiological Sciences (IUPS2009)
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-07-28
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiril/index.html