「イオンチャネル」型グルタミン酸受容体のチャネル活動非依存性機能の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790213
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 掛川 渉 Keio University, 医学部, 助教 (70383718)
• Keywords: 脳・神 / 生理学 / イオンチャネル / 小脳 / シナプス / デルタ2受容体 / シナプス可塑性 / 記憶・学習

Research Abstract

イオンチャネル型グルタミン酸受容体(iGluR)は、中枢神経系において、速い興奮性伝達を担うばかりでなく、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性や、神経細胞死などに関与する重要な分子である。これまでiGluRは、共役するチャネルを開くことで機能すると考えられてきたが、近年、チャネル活動を必要としない新しいiGluRの機能様式が次々と見出されてきた。しかし、このiGluRのチャネル非依存的機能の分子機構および生理的役割についてはほとんど明らかにされていない。そこで本研究では、小脳プルキンエ細胞に選択的に発現するデルタ2型グルタミン酸受容体(デルタ2受容体)に着目し、デルタ2受容体機能における細胞外N-末端領域の役割を追究することにより、iGluRに普遍的な新規活性化様式の理解を大幅に進めることを目的とした。
はじめに、我々は、野生型デルタ2受容体(デルタ2^<WT>受容体)、あるいは、デルタ2受容体の最N-末端領域を欠く変異型デルタ2受容体(デルタ2^<ΔNT>受容体)を、デルタ2欠損マウスに導入し、デルタ2欠損マウスに見られる異常表現型(シナプス低形成・LTD障害・運動学習障害)の回復度合いを観察した。シンドビスウィルスベクターを用いて、デルタ2^<WT>受容体を導入すると、驚くべきことに、導入後わずか1日で、デルタ2欠損マウスに見られるシナプス低形成、LTD障害および運動学習障害の回復が観察された。一方、デルタ2^<ΔNT>受容体を外来的に導入すると、LTD障害は回復されたものの、シナプス低形成および運動学習障害については回復が認められなかった。これらの結果より、デルタ2受容体の最N-末端領域は、小脳シナプスの形成過程に重要な役割を示すと共に、運動学習にも深く関与していることが示された。尚、本研究の成果は、The Journal of Neuroscience誌に報告し、その号の「This Week in the Journal」において、注目論文として紹介された。

Research Products

• [Journal Article] The N-terminal domain of GluD2 (GluRδ2) recruits presynaptic terminals and regulates synaptogenesis in the cerebellum in vivo. (2009)
  • Author(s): Kakegawa, W., Miyazaki, T., Kohda, K., Matsuda, K., Emi, K., Motohashi, J., Watanabe, M., Yuzaki, M
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience 29 Pages: 5738-5748
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Differential regulation of synapse formation and plasticity by GluRδ2 in the cerebellum (2009)
  • Author(s): Kakegawa, W., Miyazaki, T., Emi, K., Matsuda, K., Kohda, K., Motohashi, J., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Organizer: 36^<th> International Congress of Physiological Sciences
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-07-28