CRPとLOX-1による血管機能病的変化誘導に関する研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790259
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 藤田 佳子 National Cardiovascular Center Research Institute, 脈管生理部, 室員 (30416218)
• Keywords: 動脈硬化 / LOX-1 / 虚血性心疾患

Research Abstract

本研究の目的は、血管病変を引き起こす病態下で特徴的に内皮細胞に働いてその機能変化を導き、ひいては病態全体に影響を与える分子について、lectin-like oxidized LDL receptor (LOX-1)との関連を中心に、その意義を明らかにすることである。酸化LDL受容体は、血管内皮細胞の病的な機能変化を媒介する分子として考えられている。一方、C-reactive priotein (CRP)は、虚血性心疾患の予測因子として注目されている。これまで、LOX-1とCRPが結合することを明らかにし、LOX-1発現が顕著に亢進しているSHR-SPラットを用いて、LOX-1とCRPの結合によって引き起こされる血管透過性亢進を観察してきた。
今回、内皮細胞、心筋細胞へのCRPの結合を明らかにした。ウシ大動脈内皮細胞に結合した蛍光標識CRPはウシLox-1に対するsiRNAによって抑制された。同様にラット培養心筋細胞にも蛍光標識CRPは結合し、その結合はラットLOX-1に対するsiRNAによって抑制された。また、心筋細胞では、CRPによる補体系活性化が観察され、それもラットLOX-1に対するsiRNAによって抑制された。CRPによる補体系活性化は、補体系活性化によって生じるC3dを免疫組織化学によって検出した。
酸化LDLの受容体としてクローニングされたLOX-1が、CRPの受容体であることがわかり、CRPが内皮細胞、心筋細胞にLOX-1を介して結合することがわかった。酸化LDL、CRP、2つの危険因子が共通の分子LOX-1を受容体として作用することで心血管病を促進している可能性が示唆された。LOX-1とリガンドとの相互作用をブロックすることで、虚血性心疾患、endothelial dysfunctionが抑制され、心血管病の治療につながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Left ventricular expression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 in failing rat hearts (2010)
  • Author(s): Takaya, T., Wada, H., Morimoto, T., Sunagawa, Y., Kawamura, T., Takanabe-Mori, R., Shimatsu, A., Fujita, Y., Sato, Y., Fujita, M., Kimura, T., Sawamura, T., Hasegawa, K.
  • Journal Title: Circulation Journal 74 Pages: 723-729
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] C-reactive protein uptake by macrophage cell line via class-A scavenger receptors (2010)
  • Author(s): Fujita, Y., Kakino, A., Harada-Shiba, M., Sato, Y., Otsui, K., Yoshimoto, R., Sawamura, T.
  • Journal Title: Clinical Chemistry 56 Pages: 478-481
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LOX-1-MT1-MMP axis is crucial for RhoA and Racl activation induced by oxidized low-density lipoprotein in endothelial cells (2010)
  • Author(s): Sugimoto, K., Ishibashi, T., Sawamura, T., Inoue, N., Kamioka, M., Uekita, H., Ohkawara, H., Sakamoto, T., Sakamoto, N., Okamoto, Y., Takuwa, Y., Kakino, A., Fujita, Y., Tanaka, T., Teramoto, T., Maruyama, Y., Takeishi, Y.
  • Journal Title: Cardiovascular Research 84 Pages: 127-136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lox-1: the multifunctional receptor underlying cardiovascular dysfunctions (2009)
  • Author(s): Ogura, S., Kakino, A., Sato, Y., Fujita, Y., Iwamoto, S., Otsui, K., Yoshimoto, R., Sawamura, T.
  • Journal Title: Circulation Joumal 73 Pages: 1993-1999
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidized LDL receptor LOX-1 (2009)
  • Author(s): Fujita, Y., Sawamura, T.
  • Journal Title: Nippon Yakurigaku Zasshi 133 Pages: 295-296
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CRPはSR-Aを介してマクロファージに取り込まれる (2010)
  • Author(s): 藤田佳子、垣野明美、佐藤優子、善本亮、沢村達也
  • Organizer: 第83回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪(大阪国際会議場)
  • Year and Date: 2010-03-16
• [Presentation] HSP90は細胞膜受容体を介して血管新生を促進する (2009)
  • Author(s): 佐藤優子、藤田佳子、垣野明美、小倉彩世子、岩元真、善本亮、沢村達也
  • Organizer: 第19回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 京都(京都大学)
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] CRPによる心筋梗塞悪化へのLOX-1の関与 (2009)
  • Author(s): 藤田佳子、垣野明美、乙井一典、山口三郎、佐藤優子、沢村達也
  • Organizer: 第13回日本心血管内分泌代謝学会
  • Place of Presentation: 埼玉(大宮ソニックシティ)
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] CRPはLOX-1依存性に補体系を活性化し、心筋梗塞を悪化させる (2009)
  • Author(s): 藤田佳子、垣野明美、乙井一典、山口三郎、佐藤優子、沢村達也
  • Organizer: 第45回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京(東京ステーションコンフアレンス)
  • Year and Date: 2009-09-05
• [Presentation] 酸化LDL受容体LOX-1はCRPと協調して血管機能変化・心筋梗塞巣拡大を引き起こす (2009)
  • Author(s): 藤田佳子、垣野明美、乙井一典、山口三郎、佐藤優子、小倉彩世子、岩元真、沢村達也
  • Organizer: 第7回メタボリックシンドローム研究会
  • Place of Presentation: 京都(ホテルグランヴィア京都)
  • Year and Date: 2009-07-18
• [Presentation] LOX-1 BINDS TO C-REACTIVE PROTEIN AND MEDIATES ITS EFFECTS ON CARDIOVASCULAR SYSTEM (2009)
  • Author(s): 藤田佳子、垣野明美、乙井一典、山口三郎、西道教尚、松田治男、沢村達也
  • Organizer: XV International Symposium on Atherosclerosis
  • Place of Presentation: Boston, MA, USA (John B.Hynes Veterans Memorial Convention Center)
  • Year and Date: 2009-06-16