CRPとLOX-1による血管機能病的変化誘導に関する研究

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790259
• Research Institution: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• Principal Investigator: 藤田 佳子 独立行政法人国立循環器病研究センター, 血管生理学部, 研究員 (30416218)
• Keywords: 動脈硬化 / LOX-1 / 虚血性心疾患

Research Abstract

本研究の目的は、酸化LDL受容体であるlectin-like oxidized LDL receptor (LOX-1)の働きを解明していくことである。血管病変を引き起こす病態下で特徴的に内皮細胞に働いてその機能変化を導き、ひいては病態全体に影響を与える分子について、LOX-1との関連を中心に、その意義を明らかにする。酸化LDL受容体は、血管内皮細胞の病的な機能変化を媒介する分子として考えられている。本研究では、LOX-1とC-reactive protein (CRP)の相互作用を調べている。炎症マーカーとして古くから使われていたCRPは、近年、虚血性心疾患の予測因子として注目されている。そして、CRP自体が作働物質として働き、血管病変、endothelial dysfunctionを引き起こすという報告が集まってきている。これまで我々は、LOX-1とCRPが結合することを明らかにし、LOX-1発現が顕著に亢進しているSHR-SPラットを用いて、LOX-1とCRPの結合によって引き起こされる血管透過性亢進を観察してきた。
今回、CRPの作用の1つとしてCRPとLOX-1による補体系活性化をin vivo、in vitroで明らかにした。CRPを皮内投与し、血管透過性亢進の起こったSHR-SPラット皮膚組織の解析を行った。CRPの投与による補体系活性化の亢進がみられ、それによって引き起こされる白血球の浸潤を観察した。CRPによる補体系活性化は、補体系活性化によって生じるC3dを免疫組織化学によって検出した。CRPとLOX-1による補体系活性化は、LOX-1固相化プレート、LOX-1発現細胞を用いた実験でも検出された。
酸化LDLの受容体LOX-1は、CRPとも相互作用していることがわかった。LOX-1をブロックすることで、酸化LDLだけではなく、CRPによる作用も抑制し、endothelial dysfunctionを防ぎ、虚血性心疾患などの心血管病の発症、進行を抑制、遅延させることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Procyanidins are potent inhibitors of LOX-1 : a new player in the French Paradox (2011)
  • Author(s): Nishizuka, T., Fujita, Y., Sato, Y., Nakano, A., Kakino, A., Ohshima, S., Kanda, T., Yoshimoto, R., Sawamura, T.
  • Journal Title: Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci Volume: 87(3) Pages: 104-113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LOX-1 mediates vascular lipid retention under hypertensive state (2010)
  • Author(s): Nakano, A., Inoue, N., Sato, Y., Nishimichi, N., Takikawa, K., Fujita, Y., Kakino, A., Otsui, K., Yamaguchi, S., Matsuda, H., Sawamura, T.
  • Journal Title: J Hypertens Volume: 28(6) Pages: 1273-1280
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pitavastatin reduces lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 ligands in hypercholesterolemic humans (2010)
  • Author(s): Matsumoto, T., Fujita, M., Sawamura, T., Kakino, A., Sato, Y., Fujita, Y., Matsuda, H., Nakanishi, M., Uchida, K., Nakae, I., Kanda, H., Yoshida, A., Miwa, K., Hayashi, H., Mitsunami, K., Horie, M.
  • Journal Title: Lipids Volume: 45(4) Pages: 329-335
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LOX index, a novel predictive biochemical marker for coronary heart disease and stroke (2010)
  • Author(s): Inoue, N., Okamura, T., Kokubo, Y., Fujita, Y., Sato, Y., Nakanishi, M., Yanagida, K., Kakino, A., Iwamoto, S., Watanabe, M., Ogura, S., Otsui, K., Matsuda, H., Uchida, K., Yoshimoto, R., Sawamura, T.
  • Journal Title: Clin Chem Volume: 56(4) Pages: 550-558
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プロシアニジンはLOX-1アンタゴニストであり、血管壁への脂質沈着を抑制する (2011)
  • Author(s): 善本亮、西塚太一、藤田佳子、佐藤優子、中野厚史、垣野明美、大嶋俊二、神田智正、沢村達也
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: (誌上開催)
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] 酸化LDL測定のための人工標準蛋白作製 (2010)
  • Author(s): 岩元真、藤田佳子、垣野明美、柳田一樹、善本亮、沢村達也
  • Organizer: 第83回日本生化学会大会、第33回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-09
• [Presentation] プロシアニジンは酸化LDL受容体LOX-1のアンタゴニストであり、ラット血管壁への脂質沈着を抑制する (2010)
  • Author(s): 西塚太一、藤田佳子、佐藤優子、中野厚史、垣野明美、大嶋俊二、神田智正、善本亮、沢村達也
  • Organizer: 第20回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2010-11-11
• [Presentation] C-REACTIVE PROTEIN BINDS TO LOX-1 AND CAUSES VASCULAR DYSFUNCTION VIA COMPLEMENT ACTIVATION (2010)
  • Author(s): 藤田佳子、乙井一典、垣野明美、山口三郎、佐藤優子、善本亮、沢村達也
  • Organizer: International SHR Symposium
  • Place of Presentation: モントリオール
  • Year and Date: 2010-09-25
• [Presentation] LOX-1 is involved in the complement activation by endogenous C-reactive protein and myocardial reperfusion injury (2010)
  • Author(s): 藤田佳子、乙井一典、垣野明美、山口三郎、佐藤優子、善本亮、沢村達也
  • Organizer: 15th World Cogress on Heart Disease
  • Place of Presentation: バンクーバー
  • Year and Date: 2010-07-25
• [Presentation] The effect of LOX-1 and LOX-1 ligands containing ApoB on the incidence of coronary heart disease and stroke in an 11-year population-based cohort study : The Suita study (2010)
  • Author(s): Okamura, T., Inoue, N., Kokubo, Y., Fujita, Y., Sato, Y., Watanabe, M., Sawamura, T.
  • Organizer: 第42回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2010-07-16
• [Presentation] Recognition of endogenous C-reactive protein by LOX-1 abrogates myocardial infarction (2010)
  • Author(s): 藤田佳子、乙井一典、垣野明美、山口三郎、佐藤優子、善本亮、沢村達也
  • Organizer: ISHR (World Congress of the International Society for Heart Research)
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-05-13