2010 Fiscal Year Annual Research Report
老人性神経変性疾患原因遺伝子群に対する多面的スクリーニング法の確立
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21790302
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
今居 譲 順天堂大学, 医学研究科, 先任准教授 (30321730)
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| Keywords | パーキンソン病 / LRRK2 / PINK1 / Parkin / 神経変性疾患 / ドーパミン神経 / ショウジョウバエ / ミトコンドリア |
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| Research Abstract |
若年性パーキンソン病原因遺伝子PINK1とparkinは、それぞれプロテインキナーゼとユビキチンリガーゼをコードする。これら2つの遺伝子に遺伝的相互作用があり、ミトコンドリアの機能に必須であることが明らかにされていたが、その分子メカニズムの詳細は不明であった。本研究では、PINK1をプローブとしてプロテオミクスと遺伝学的スクリーニングを組み合わせた多面的スクリーニングにて、PINK1とParkinの間を介する分子の探索を行った。その結果、ミトコンドリアタンパク質PGAM5をPINK1下流の分子として同定することに成功した。PGAM5はPINK1シグナルの下流で、かつそのシグナルを負に制御することが示唆された。
晩発性パーキンソン病原因遺伝子LRRK2は、複数のドメインをもつキナーゼをコードする。LRRK2をプローブとして、PINK1同様プロテオミクスと遺伝学的スクリーニングを組み合わせた多面的スクリーニングにて、LRRK2シグナルに関与する分子を探索した。その結果、2つのタンパク質LBP1とLBP2を同定した。分子レベルの解析により、LBP2はLBP1を介してLRRK2に結合し、複合体を形成することが示唆された。さらにLRRK2,LBP1,LBP2はエンドソームに局在し、Notchシグナルを抑制することを見出した。これは、LRRK2,LBP1,LBP2が、エンドソーム-リソソーム経路においてNotchリガンドの輸送・分解を修飾するためであると考えられた。
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[Journal Article] Activation of FoxO by LRRK2 induces expression of proapoptotic proteins and alters survival of postmitotic dopaminergic neuron in Drosophila2010
Author(s)
Kanao, T., Venderova, K., Park, DS., Unterman, T., Lu, B., Imai, Y.
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 19
Pages: 3747-3758
Peer Reviewed
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