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2009 Fiscal Year Annual Research Report

脳細胞の興奮・活性化状態を制御するTRPVチャネルの新たな病態生理学的役割の解析

Research Project

Project/Area Number 21790519
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

白川 久志  京都大学, 薬学研究科, 助教 (50402798)

KeywordsTRPチャネル / 中枢神経変性疾患 / 脳虚血傷害 / カルシウム動熊 / 神経細胞 / ミクログリア
Research Abstract

カルシウム過剰蓄積による神経細胞およびグリア細胞の変性やグリア細胞へのカルシウム流入による増殖・悪性因子放出等の病態形成過程におけるTRPVサブファミリー分子の中心的な役割を明らかにし、難治性中枢神経変性疾患に対する有効性の高い根本的治療薬の薬物標的としての評価を行うことを目的とし様々な検討を行った結果、以下の知見を得た。1、脳内においても末梢と同様に発現が認められるTRPV1のノックアウトマウスを用いて脳虚血傷害における病態生理学的役割について検討した。一過性中大脳動脈閉塞を施したところ、野生型と比較してノックアウトマウスでは虚血負荷48時間後における神経学的症状の増悪および梗塞巣の形成が有意に抑制された。TRPV1選択的阻害薬であるカプサゼピンを投与したところ、虚血負荷48時間後における神経学的症状の増悪および梗塞巣の形成が野生型マウスでは有意に抑制されたが、TRPV1ノックアウトマウスでは有意な影響は与えなかった。以前のin vitroにおける予備的な結果も含めるとTRPV1は脳内炎症やpH低下などの脳虚血傷害の病態に関連した事象により特異的に活性化され、神経細胞へのカルシウムの過剰な流入が脳虚血傷害の引き金になっていると想定される。2、TRPV1はミクログリアに発現していることが報告されているため、活性化ミクログリアにおける一酸化窒素(NO)やTNFαの遊離に対する選択的刺激薬カプサイシンの作用について検討したが、有意な影響は観察されなかった。3、TRPV4アゴニストである4αPDDを適用することによりLPS誘発ミクログリア活性化が抑制されることが明らかになった。その機序にはTRPV4開口によるミクログリアに脱分極が関与することが示唆された。詳細な機序については引き続き検討中である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2010 2009

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Pathophysiological roles of transient receptor potential channels in glial cells].2010

    • Author(s)
      Shirakawa, et al.
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 130 Pages: 281-7

  • [Journal Article] Transient receptor potential canonical 3 (TRPC3) mediates thrombin-induced astrocyte activation and upregulates its own expression in cortical astrocytes.2010

    • Author(s)
      Shirakawa, et al.
    • Journal Title

      Journal of Neuroscience

      Volume: 30 Pages: 13116-29

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 脳内生体防御機構を担うミクログリアの活性化制御におけるTRPチャネルの役割2010

    • Author(s)
      白川久志, 他
    • Organizer
      日本薬学会第130年会シンポジウム
    • Place of Presentation
      岡山コンベンションセンター(岡山県)
    • Year and Date
      2010-03-29
  • [Presentation] Pathophysiological role of TRPV4 in the process of microglial activation2009

    • Author(s)
      Shirakawa, et al.
    • Organizer
      Neuroscience2009 (39th Annual Meeting of the Society for Neuroscience)
    • Place of Presentation
      Chicago,McCormicPlace(米国)
    • Year and Date
      2009-10-21
  • [Presentation] Physiological significance of TRPV4 in the process of microglial activation(ミクログリア活性化におけるTRPV4の生理学的重要性)2009

    • Author(s)
      白川久志, 他
    • Organizer
      第32回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2009-09-16
  • [Presentation] Pathophysiological roles of TRP channels expressed in the brain2009

    • Author(s)
      Kaneko, Shirakawa
    • Organizer
      The IUPS2009 Satellite Symposium Ion channels and membrane transport systems : function, structure, and physiology
    • Place of Presentation
      ロテル・ド・比叡(京都府)
    • Year and Date
      2009-08-02
  • [Presentation] Involvement of TRPV4 in the process of microglial activation2009

    • Author(s)
      Shirakawa, et al.
    • Organizer
      IUPS2009 (XXXVI th International Union of Physiological Sciences)
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2009-07-28

URL: 

Published: 2012-07-19  

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